资源描述：
《西罗莫司在肝移植中的临床应用》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、西罗莫司在肝移植中的临床应用作者：张晓君，傅志仁单位：第二军医大学附属长征医院器官移植科，上海200003)【摘要】西罗莫司(sirolimus,SRL)是一种大环内酯类免疫抑制剂，具有抗增殖、抗肿瘤及无肾毒性等特性。其作用机制与传统免疫抑制剂FK506和CsA不同口互补，丰富了肝移植术后免疫抑制方案的选择，使临床获得了防治肝移植术肩肾功能不全、慢性排斥反应、肿瘤复发和提高移植物长期存活的新途径。【关键词】西罗莫司;肝移植;免疫抑制剂;综述文献西罗莫司(sirolimus,SRL),又名雷帕霉素(rapamycin,RPM),是一种大环内酯类免疫抑制剂。1999年9月美国FDA批准上
2、市，用于预防肾移植术后的急性排斥反应。SRL无肾毒性，不引起肾小球滤过率的减少及肾功能损害［1］，冃具有抗抗肿瘤增殖作用［2］。由于SRL在肾移植术后的免疫抑制治疗中取得满意疗效，临床医生开始对它在肝移植中的应用及疗效产生兴趣和期待［3］,并取得了一系列进展。1作川机制SRL分子式是C51H79NO13,分子量为914.2,主要山肝脏细胞色素P450系统代谢，并经胆汁排出;其体内半衰期约62h,首次测定血药浓度可在服药后4doSRL与他克莫司(tacrolimus,FK506)具有相似的分子结构，也能与FKBP12结合，但作用机制与钙神经素抑制剂(calcineurininhibit
3、or,CNI)不同。CNIs如环抱索A(cyclosporine,CsA)或FK506_li要通过抑制IL?郅2介导的Ca2+依赖的T细胞转录和活化的信号转导通路，阻断T细胞市G0期至G1期的增殖。而SRL?郵FKBP12复合物与哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)结合，抑制IL?®2受体后信号传递，阻断T细胞增殖循环小G1期向S期的发展,发挥强有力的免疫抑制作用［4］。细胞因子如IL?卿2、IL?®15和CD28/B7共刺激途径激活mTOR,SRL?卿FKBP12复合物与mTOR结合，从三方而发挥免疫抑制作用：抑制4E?卿BP1的磷
4、酸化,阻止elF?郵4E的释放和转录;抑制P27介导cdk?郵2循环素E的激活和DNA的合成;抑制P70S6激酶活化，限制核糖体蛋口S6磷酸化，减少核糖体/转录蛋口的合成°体内和体外实验均证实SRL不仅抑制62+依赖性和Ca2+1b依赖性、IL?卿2介导的和非IL?郵2介导的T细胞及B细胞活化，对其他非免疫细胞也有抑制作用⑸。除此之外，SRL尚可抑制B细胞产生IgA,IgM和IgG等免疫球蛋白［6］。2在肝移植中的应川1999年Watson等⑺首先报道并证实了以SRL为主的免疫抑制方案在肝移植术后应用的安全性。目前尚无证据显示其免疫抑制强度超过CNIs,但研究发现［8］,其免疫抑制强
5、度至少与霉酚酸酯(mycophenolatemofeil,MMF)相当。目询SRL在移植方而的经验多來自肾移植，但在临床实践中，肝、肾移植的术后管理存在很多不同，对免疫抑制剂的要求也不同：首先，肝移植受者免疫抑制剂药量较肾移植受者少，较低的血药浓度就能满足临床需要，rti此减少了免疫抑制剂的副作川或副作用具体表现不同淇次，急性排斥反应对肝、肾移植受者的影响不同。肾移植急排对移植物长期功能有害，而肝移植急排对肝功能、移植物和患者的长期存活没有影响。在川:移植，排斥反应不是评估免疫抑制剂效应的最终指标，还应考虑其他因素，比如长期副作用［9］。不提倡在肝移植术后早期使川SRL诱导治疗，一般
6、作为第二方案选川。适应证如下：与CNIs尤其是FK506配伍使川;CNIs导致的肝移植术后肾功能不全、严重神经毒性症状、高血压或移植后糖尿病;MMF导致的严重腹泻;激素或抗淋巴细胞免疫球蛋白治疗无效的顽固性排斥反应;慢性排斥反应;肝细胞癌患者;作为预防应用于伴有其他恶性疾病以及肿瘤进展高风险者［10］。SRL一般剂量为2mg/d,在肝移植术后的应川国际上主要有2个方案。其一为“SRL联合”方案：在SRL+CNIs+MMF联用4周后，MMF剂量减半，FK506浓度控制在3~5ng/mL,CsA浓度控制在50〜100ng/mL;SRL谷值浓度达到并控制在3~6ng
7、/mLo其二为“SRL转换”力案：在CNIs+MMF联用4周后，加入SRL,CNIs和MMF剂量减半并维持至12周，此时SRL谷值浓度应U达到3~6ng/mL;继而停用CNIs,维持SRL谷值浓度在5-8ng/mLUOJo鉴于其抗增殖特性，为避免影响手术切口愈合，建议手术4周后开始服用。如术后再有外科侵入性操作，可停用SRL或降低其谷值浓度。McAlister等［11］对肝移植患者用低剂量的SRL+FK506+泼尼松(prednis
