布地奈德福莫特罗在临床copd治疗中的应用

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1、布地奈德福莫特罗在临床COPD治疗中的应用王丹妮徐绍萍夏梅(第三军医大学附属第一医院胸心外科重庆400038)【摘要】慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺(COPD)，是一种破坏性的肺部疾病，是以不完全可逆的气流受限为特征的疾病，气流受限通常呈进行性发展并与肺对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。常表现为慢性咳嗽，常晨间咳嗽明显，夜间有阵咳或排痰，一般为白色粘液或浆液性泡沬性痰，偶可带血丝，清晨排痰较多，急性发作期痰量增多，可有脓性痰。随病程发展可终身不愈。喘息、气短或呼吸困难，早期在劳力时出现，后逐渐加重，以致在日常活动甚至休息时也感到气短，是COPD的标志性症状。COPD是一种可以预

2、防和治疗的慢性气道炎症性疾病，COPD虽然是气道的疾病对全身的系统影响也不容忽视。根据COPD患者的症状、气流受限的程度、急性加重风险等指标，进行COPD综合评估后，将患者分为ABCD级。根据GOLD2013推荐的治疗方案，对于急性加重频率比较高(大于等于2次/年)CD级患者，应将ICS/LABA列为一线选择。中国COPD诊治指南(2013)针对ICS/LABA的疗效也特别指出，ICS/LABA能改善症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率。【关键词】慢性阻塞性肺疾病：布地奈德/福莫特罗：控制【中图分类号】R97【文献标识码】B【文章编号】1003-5028(2015)5

3、-0042-021COPD发病机制和主要病理学改变1.1发病机制COPD的发病机制尚未完全明了。目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是CD)和中性粒细胞增加，部分患者有嗜酸性粒细胞增多。激活的炎症细胞释放多种介质，包括白三烯B4(LTB4)、白细胞介素8(lL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和其他介质。这些介质能破坏肺的结构和（或）促进中性粒细胞炎症反应。除炎症外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化与抗氧化失衡以及自主神经系统功能紊乱（如胆碱能神经受体分布异常）等也在COPD发病中起

4、重要作用。吸入冇害颗粒或气体可导致肺部炎症；吸烟能诱导炎症并直接损害肺脏；COPD的各种危险因素都可产生类似的炎症过程，从而导致COPD的发生。1.2病理学改变COPD特征性的病理学改变存在于中央气道、外周气道、肺实质和肺的血管系统。在中央气道（气管、支气管以及内径&§1;2〜4011^的细支气管），炎症细胞浸润表层上皮，黏液分泌腺增人和杯状细胞增多使黏液分泌增加。在外周气道（内径的小支气管和细支气管）内，慢性炎症导致气道壁损伤和修复过程反复循环发生。修复过程导致气道壁结构重塑，胶原含量增加及瘢痕组织形成，这些病理改变造成气腔狭窄，引起固定性气道阻塞。2布地奈德/福莫特罗药理

5、作用研究表明气道炎症［1】是COPD的主要发病机制，而气道阻塞［2］是COPD的主要病理学改变。联合制剂中的ICS、LABA正好分别能够发挥抗炎和扩张支气管的作用，这也是ICS/LABA能够成为治疗COPD的重要药物选择。2.1布地奈德的药理作用布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性。布地奈德含冇16α/17α位亲脂性乙酰基团，具奋高受体亲和力高气道滞留率，肝脏首过效应强，使高气道选择性全身效应低；其中的C21位游离羟基，拥有独特的酯化作用，延长药物在气道的滞留吋间。有学者在大鼠身上试验：20分钟后，中央气道中约70-80%布地奈德以酯化形式存在［3

6、］,用人体模型做实验，人体鼻和肺标本：吸入布地奈德几个小吋后，有30-50%以酯化形式存在［4.5］。酯化的布地奈德：亲脂性大幅提高（表1）。布地奈德酯化作用可使药物在气道的抗炎吋间显著延长，奋学者在切除肾上腺的大鼠身上做实验：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）气管内滴注，6小时后在气管内滴注脂多糖（LPS）,再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-α水平［6】高脂溶性增加了药物在细胞的滞留。这一特性尽管能增加ICS在气道和肺部的局部作用，但当其全身分布时则有不利影响。在气道以外，高脂溶性会导致在不希望GCS发生作用的部位出现累积。故而ICS理

7、想的属性是：在气道中脂溶性高，但全身分布时脂溶性低，从而增加肝脏的首过效应。布地奈德的体内分布容积低，血浆半衰期短，未酯化的布地奈德具奋适中的亲脂性；体内的分布容积相对较(180-300L);血浆半衰期相对较短(2.3-4.5小时)。0前布地奈德系较为理想的ICS。表1常用吸入型糖皮质激素的亲脂性和亲水性布地奈德丙酸氟替卡松糠酸莫米他松环索奈德水溶性(μg/mL)14<0.1<0.1<0.1脂溶性logk’(0)2.63.12.93.2相对脂溶性K’(0)