细菌耐药与临床对策(new)

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1、细菌耐药与临床对策童明庆刘根焰南京医科大学第一附属医院抗菌药药效动力学研究室(210029)近年来由于抗生素的广泛应用，细菌的耐药问题越来越严重。历史和现实的教训告诉我们：任何一种抗生素一旦问世，很快就会产生耐药株，产生耐药株的吋间周期短则儿年，长则十儿年(表1)。目前，细菌的耐药问题已成为全球的严重问题，为此WHO专门发表了针对细菌耐药问题的专家建议(WHO/CDS/CSR/DRS/2001J0)。本文就如何认识和克服细菌的耐药问题试从几个方面作一些阐述。表1ANTIBIOTICDISCOVERYAND

2、RESISTANCEDEVELOPMENTAntibioticDiscoveredIntroducedIntoclinicaluseResistanceIdentifiedPenicillin194019431940(methicillin1965)Streptomycin194419471947,1956Tetracycline194819521956Erythromycin195219551956Vancomycin195619721987Gentamicin196319671970Source：CI

3、BAFoundation(J4).Reproducedwiththepermission.1细菌的主要耐药机制1.1产生灭活抗生素的各种酶1.1.1B—内酰胺酶(B—lactamase)B—内酰胺类抗纶素都共同具有一个核心B—内酰胺环，其基本作用机制是与细菌的青霉索结合蛋白结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。产生B—内酰胺酶是细菌对B—内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要原因。细菌产生的B—内酰胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与B—内酰胺环结合并打开内酰胺环，导致药物失活。迄今为止报道的内酰胺酶已超过300种

4、，1995年Bush等将其分为四型:第1型为不被克拉维酸抑制的头鞄菌素酶；第2型为能被克拉维酸抑制的B—内酰胺酶;第3型为不被所有B—内酰胺酶抑制剂抑制的金属B—内酰胺酶（需Zn2+活化），可被乙二胺四乙酸和P-chloromercuribenzate所抑制；第4型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。临床常见的0—内酰胺酶有超广谱B—内酰胺酶、头砲菌素酶（AmpC酶）和金属酶。1.1.1.1超广谱B-内酰胺酶（Extended-SpectrumP-lactamases,ESBLs）ESBLs是一类能够水解青霉素

5、类、头抱菌素类及单环类抗生素的B-内酰胺酶，属Bush分型中的2型内酰胺酶，其活性能被Jiff某些0-内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦、他呼巴坦）所抑制。ESBLs主要由普通内酰胺酶基因（TEM-l,TEM-2和SHV-1等）突变而来,其耐药性多由质粒介导。自1983年在徳国首次发现ESBLs以來，目前已报道的TEM类ESBLs已有90多种,SHV类ESBLs多于25种。TEM型和SHV型ESBLs主要发现于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，亦发现于变形杆菌属、普罗威登斯菌属和其他肠杆菌科细菌⑶。国内近年来随着三代头

6、抱菌素的广泛使用，产ESBLs菌的检出率逐年增加。NCCLs规定,凡临床分离的大肠埃希氏菌和克雷伯氏菌均应监测是否为产ESBLs菌株；若产生，无论体外对第三代头砲菌素、氨曲南的药敏结果如何,均应报告对三代头鞄菌素及氨曲南耐药。另外，ESBLs

7、W株不仅对B—内酰胺类抗生素有很高的耐药率，而且对氨基糖甘类、嗪喏酮类耐药率也在60%左右，因此，临床遇到由ESBLs引起的感染时，建议首选含B—内酰胺酶抑制剂的复方抗生素制剂或亚胺培南；对于头砲毗月亏等四代头抱，尚有争议，根据抗菌药的PK/PD理论，适当改变给药剂

8、量和给药间隔，以使血药浓度超过细菌MIC的时间达40%给药间隔以上，或许是有效的。1.1.1.2头抱菌素酶（AmpC酶）属Bush分类中的1型（I型）B—内酰胺酶。通常将其分为由染色体介导产生的AmpCB—内酰胺酶和由质粒介导产生的AmpCB—内酰胺酶，前者的产生菌有阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等，后者主要由肺炎克雷伯氏菌和大肠埃希氏菌产纶。AmpC酶可作用于大多数青霉素,第一、二、三代头砲菌素和单环类抗生素。而第四代头范菌素、碳青霉烯类不受该酶作用。该酶不能被B—内酰胺酶抑制剂所抑制。AmpCB—内酰胺酶的

9、产生有2种可能：①在诱导剂存在时暂时高水平产生，当诱导剂不存在时，酶产量随之下降，三代头抱菌素、棒酸和碳青霉烯类抗生素是诱导型AmpC酶的强诱导剂；②染色体上控制酶表达的基因发生突变，导致AmpC酶持续稳定高水平表达。由高产AmpC酶耐药菌引起的感染死亡率很高。实际上，所有的革兰氏阴性菌都能产生染色体介导的AmpC头砲菌素酶，在多数情况下为低水平表达；在肠杆菌、柠檬酸杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌中可高频诱导产生，但常为高产突变