细菌耐药机制与临床治疗对策

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1、细菌耐药机制与临床治疗对策细菌对抗菌药物的耐药性是自然界的抗生现象。每一种抗菌药物进入临床后伴随而来的是细菌的耐药，即细菌在药物高于人类接受的治疗剂量浓度下能牛长繁殖。这种耐药可能与整个种的固有特性有关，也可能出现在正常敏感菌种内，通过变异或者基因转移获得。耐药基因决定了各种各样的机制，使细菌抵抗特定抗菌药物的抑制作用。一、细菌耐药机制细菌主要通过四种方式抵制抗菌药物作用，产生灭活酶或钝化酶，使抗菌药物失活或结构改变;抗菌药物作用靶位改变或数目改变，使之不与抗菌药物结合；改变细菌细胞壁的通透性，使

2、之不能进入菌体内；通过主动外排作用，将药物排出菌体之外。另外，细菌分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包绕形成而细菌生物被膜，也是导致耐药的原因之一。这些耐药机制不是相互孤立存在的，两个或更多种不同的机制相互作用决定一种细菌对一种抗菌药物的耐药水平。（一）细菌产生灭活酶或钝化酶细菌可产生灭活酶或钝化酶，并以此来破坏各种抗菌药物。目前，细菌产生的灭活酶或钝化酶主要是B■内酰胺酶、氨基糖昔类抗菌药物钝化酶、氯霉素乙酰转移酶和MLS（大坏内酯类一林克霉素类一链阳菌素类）类抗菌药物钝化酶，其中人们对B•内酰胺酶

3、研究最为深入。1、B•内酰胺酶：B•内酰胺酶根据各自的氨基酸序列可分为A、B、C、D共4种分子类别，按照各自的底物、抑制剂及分子结构分为4组，第1组是不被（3•内酰胺酶抑制剂克拉维酸抑制的头砲菌素酶，分子量大于30kD,分子类别属C类。大部分由染色体介导，但近年來发现也可由质粒介导。第2组为可被克拉维酸抑制的（3•内酰胺酶，为数量最多的一组，一半以上由质粒介导。根据对青霉素类、头抱菌素类、岳类B•内酰胺、氯哇西林、竣节西林和碳青霉烯类抗菌药物的水解活性分为2a、2b、2be、2c、2d、2e共6个

4、亚组；最近发现的不能被克拉维酸抑制的TEM型酶和染色体介导的A类碳青霉烯酶分属于2br■和2f亚组。除2d的分子类别为D类外，其余各亚组分子类别均为A类。第3组酶的作用需要金属离子如Zn2+的参与，故称为金属B■内酰胺酶。分子类别属B类，不被克拉维酸抑制，但可被乙二胺四乙酸（EDTA）抑制。第4组包插少量青•霉素酶，不被克拉维酸抑制，主要由染色体介导。木组分子类别未知。多数临床常见致病菌可产生（3•内酰胺酶，由革兰阳性菌产生的B•内酰胺酶以葡萄球菌属产生的青霉素酶最重要，而在革兰阴性菌川，超广谱B

5、•内酰胺酶（ESBLs）愈来愈受到重视。笫三代头孑包菌素因为拥有氨基囉醴一甲氧氨基侧链来对抗导致早期对b—内酰胺类抗菌药物耐药的b—内酰胺酶，人们认为这些抗菌药物不可能与b—内酰胺酶的活性部位结合，将它们称为''超广谱b—内酰胺类抗菌药物"，所以把能水解这些''超广谱b—内酰胺类抗菌药物〃的b—内酰胺酶叫作''超广谱b—内酰胺酶"。超广谱b—内酰胺酶对甲氧亚氨基b—内酰胺类抗菌药物如头泡他唏、头泡囈月亏以及单氨类抗菌药物如氨曲南等药物一种或多种耐药，主要由肠杆菌科细菌如肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希氏菌

6、等细菌产生，ESBLs大部分由质粒介导，除TEM型及SHV型衍生的b—内酰胺酶以外，ESBLs还包括PER型酶、CTX型酶及KI、TOHO-1.MEN・1、VEB・1等型酶。近年来，在革兰阴性杆菌中高水平表达的染色体介导的AmpC酶已渐成为临床上面临的严重治疗问题。AmpC酶为不被克拉维酸抑制的头抱菌素酶，可引起革兰阴性杆菌对第三代头抱菌素及单环类抗生素耐药。AmpC酶以诱导酶和非诱导酶存在于不同的细菌中，大部分肠杆菌属和铜绿假单胞菌拥有染色体介导的Classlb—内酰胺酶，阴沟肠杆菌、弗劳地枸椽

7、酸杆菌、铜绿假单胞菌在缺乏b—内酰胺类抗生素时，只产生少量的b—内酰胺酶，当有诱导作用的b—内酰胺类抗生素存在时，b—内酰胺酶的产量明显增加，因而这类酶又叫诱导酶。AmpC酶的诱导具有菌种依赖性、诱导剂依赖性及诱导条件依赖性。酶诱导后增加的范围在100-1000倍Z间。AmpC酶的表达受amp复合操纵子调控，amp操纵子由4个不连锁酌因即ampC>ampR^ampD和ampG组成，ampC是AmpC酶的结构基因；ampR编码诱导性转录调控因子；ampD编码一种新的N—乙酰葡搪胺一L—丙氨酸酰胺酚；

8、ampG编码膜结合转运蛋白：目前研究发现，AmpCB出现由原來局限于染色体编码逐渐向质粒编码转移趋势，大大提高了AmpC酶的横向传播能力。2、氨基糖菇类抗菌药物钝化酶氨基糖苗类抗菌药物钝化酶可修饰抗菌药物分子屮某些保持抗菌活性所必须的基团，使其与作用靶位核糖体的亲和力人为降低。这些钝化酶包括氨基糖背酰基转移酶、氨基糖昔腺昔转移酶或氨基糖昔核昔转移酶和氨基糖昔磷酸转移酶等。(二)细菌药物作用靶位改变1、(3•内酰胺类抗菌药物作用靶位改变：B•内酰胺类是临床最常用的抗菌药物，其作用靶点