糖尿病药物研究进展

《糖尿病药物研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、降血糖药物的研究进展一、前言（一）糖尿病的流行病学糖尿病町分为胰岛素依赖型糖尿病（1型）和非胰岛素依赖型糖尿病（2型，NIDDM）,其屮2型糖尿病约占总发病率的90%o近年来2型糖尿病人数在全球呈不断上升趋势，导致糖尿病迅速在全球流行，与住活方式的快速西化，即高糖及高脂肪饮食，缺乏体力锻炼,伴发于儿童期及成人期的肥胖症，以及日益恶化的环境为棊因改变等因素的和互作用有关。（二）糖尿病的发病机制糖丿求病由于各种原因引起的胰岛索相对或绝对不足，引起胰岛索介导的骨骼肌葡萄糖吸收降低，脂肪组织解放的游离脂肪酸增强，最终导致外周高

2、血糖及餐示高血糖。糖尿病的发病机制极其复杂，基因和环境因素引起胰岛索抵抗，胰岛索分泌不足，造成胰岛素抵抗综合征，是糖尿病最重要和主耍的特征，并为其并发症密切相关。近年来对糖尿病发病的机制研究取得了较大的成就，相信不久的将來将会冇突破性的进展，这为抗糖尿病药物的研究也提供了新的空间。1.胰岛素抵抗糖尿病人的胰岛索浓度正常或不断升高的情况下，胰岛索作用的靶器官组织如肝脏、肌肉、脂肪组织等对一定量的胰岛素的生物学反应低于正常预计水平，即产生胰岛素抵抗。为了维持正常的衙萄糖耐量，胰腺B细胞分泌大量的胰岛素，以对抗严重的胰岛素抵

3、抗。正常体重的2型糖尿病患者也有着同样严重的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是糖尿病的一个早期和主要的特征，在人多数糖尿病中都存在，并且促进了该病的发生和发展。2.B细胞损伤与胰岛素分泌功能缺陷有约1/3的2型糖尿病患者，B细胞胰岛素分泌功能缺陷，町能是其发病的始动因素。而对于大多数2型糖尿病人，由于胰岛素抵抗，引起代偿性的B细胞分泌胰岛素增加，同样会引起P细胞渐进性损伤。因此B细胞损伤是糖尿病发生和发展的重耍因素0—。B细胞损伤与许多因素有关：包括细胞凋亡，细胞因了，NO,氧自由基，脂质过氧化,H身抗体等等。3•胰岛素抵抗综合

4、征20世纪60年代Mchnert将耐糖量异常和高血压称为“富裕综合征M981年Hanefeld和Leohardt称具为“代谢综合征”，并发现了具与动脉粥样硬化的关系。1988年美国糖尿病学家Reaven推测由高血糖、血脂异常、高胰岛素血症和高血压构成的代谢综合征的基础是胰岛索抵抗，由于不清楚它们Z间的关系，故称貝为“X综合征”。近年来的文献多采用“胰岛素抵抗综合征伸S）”或“代谢综合征”。IRS的特征有：2型糖尿病或衙萄糖耐糖量界常，血脂界常，中心肥胖，胰岛素抵抗，高血压，微量口蛋口丿求症，脂肪肝，早期动脉粥样硬化等。

5、2型糖丿求病是IRS的一部分，它们共同的基础是胰岛素抵抗。4.糖尿病并发症II型糊尿病并发症可遍及全身各重要器官，并与遗传易感性有关。常伴有动脉粥样硬化性心脑血管疾患，糖尿病性肾病变，眼部病变，神经病变等。其发生、发展与糖尿病发病年龄、病程长短、代谢紊乱程度和病情控制程度有关。这些并发症可单独出现或以不同的纟R合同时或先示出现。4.1人血管病变；4.2微血管病变；4.3神经病变；4.4眼部病变；4.5皮肤及其它病变。糖尿病的各种并发症的发生时间，一般患糖尿病5年Z后出现，其发生的早晚和严重程度与血糖控制好坏、血脂、血压

6、等直接相关。二、抗糖尿病药物的研究进展根据糖尿病各种不同的致病因素，抗糖尿病药物或通过体外增加胰岛素的供应，或通过增加内源性胰岛素分泌，或降低胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，或通过延缓各种碳水化合物的吸收，降低外周血糖，从而达到降低血糖的目的。大致有以下儿类：1)促进胰岛素分泌的药物；2)胰岛素增敏剂；3)抑制糖吸收的药物；4)胰岛素及胰岛素拟似物；5)治疗糖尿病并发症的药物。1.胰岛素分泌促进剂1磺酰豚类胰岛P细胞分泌胰岛素，是通过B细胞上的ATP酶敏感性钾通道介导的。磺酰嫌类降糖药与胰岛B细胞上的特异性受体结介，抑制

7、ATP酶敏感性钾通道，使K外流减少，降低细胞膜电位，启开电压依赖性钙通道，使细胞内钙增加，激活胞内蛋白激酶A/C等效因子,继而促进胰岛素的分泌。第一代以甲苯磺丁麻为代表，第二代包括格列本腺、格列RT酮等，其作用较第一代强,降糖作用维持24小时。但易导致低血糖。第三代磺酰脉类药物格列美脉(glimepiride)克服了前两代的缺点，其作用强，起效快，导致低血糖的可能性减少。格列美脓最大的特点在丁•其能特界地作用于胰岛细胞ATP敏感钾通道而几乎不为血管系统的K+-ATP通道作用，因而该药儿无心血管副作用。1.2非磺酰服类苯

8、甲酸衍生物瑞格列奈(repaglinide)和苯丙氨酸衍生物那格列奈(nateglinide)也具有促进胰岛素分泌作用。这类药物和磺酰服类药物结构虽然不同，但作用机制却有和同Z处，均为通过抑制K+-ATP,造成K*外流,使胰岛B细胞去极化,使钙通道开放,使B细胞的C評内流增加，诱发胰岛素分泌。2.过氧化酶增殖体活化受体激动剂过氧化