糖尿病治疗药物研究进展文献综述

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1、糖尿病治疗药物研究进展文献综述【摘要】：【关键词】：糖尿病，治疗药物，研究进展【摘要】：随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛B细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。本文将降血糖药物研究进展按作用机制分别综述如下。糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（高血糖）一旦控制不

2、好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。糖尿病可分为胰岛素依赖型(1型，即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型，即NIDDM)，其中2型患者占糖尿病病例的80％以上。目前，对于1型糖尿病的治疗，研究方向是开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。而对于2型糖尿病的治疗，传统的磺酰脲类和双胍类口服降糖药疗效有限，并且无法根本阻止胰岛13细胞的进一步坏死，导致胰岛素依赖。随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛B细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。本文将降血糖药物研究进展按作用机制分别综述如下。1胰岛素、

3、胰岛素类似物及其制剂胰岛素(insulin)是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，A、B两链通过两个二硫键共价相联。药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取。目前可通过DNA重组技术人工合成胰岛素，还可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。对于1型糖尿病一般采用运动饮食疗法和胰岛素控制血糖水平的联合治疗。科研人员在开发胰岛素类似物并寻找更方便的输药系统方面做了大量工作，目前已有多种产品面市。1.1速效胰岛素是将胰岛素第28、29位上的赖氨酸和脯氨酸位置颠倒的胰岛素类似物。它能快速起效，且可以在饭前15rain内注射，而老一代产品

4、需在饭前30一60min给药。天冬胰岛素(InsulinAspart)也是模拟胰岛素饭后迅速起效的短效胰岛素产品。1.2长效胰岛素该药的氨基酸序列与人胰岛素有3个不同，这一变化改变了其从皮下组织到血液的释放速度，因此每天只需给药1次，保证在24h内持续释药而无峰值变化。NovoNordisk公司开发的长效类似物NN304可使患者在睡前使用较大剂量而不致引起夜间低血糖及早晨醒来血糖较低。目前处于Ⅱ期临床阶段。该公司又将NN304与速效胰岛素混合，开发一种复合型可溶性／晶体胰岛素产品NovoMix正在做Ⅲ期临床，它能快速起效并且疗效持久。2胰岛素分泌促进剂2.1磺酰脲类格列美脲(gli

5、mepiride)磺酰脲类降糖药都具2．1磺酰脲类格列美脲(glimepiride)磺酰脲类降糖药都具丙脲等药物Rl为简单取代的苯，R2为脂肪侧链。R1为含酰胺基团的复杂结构，R2为环己烷衍生物，如格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪等。第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百倍，口服吸收快，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的发生率较小。格列美脲是其中突出的一个。该药由HMR公司于1995年首先上市，FDA已批准单独口服或与胰岛素联合使用治疗糖尿病。若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不仅可降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益．即第三

6、代磺酰脲类降糖药，代表药有格列齐特(gliclazide．达美康)。2.2非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均为通过抑制ATP依赖性钾通道，造成K+外流，使胰岛13细胞去极化，从而使钙通道开放，使B细胞的ca“内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对B细胞的结合部位不同。2.2.1瑞格列奈(repaglinide)：第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。本品为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，结构中含有一个手性节药。本品为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，结构中含有一个手性的100倍，临床上使用S(+)异构体。该药无论空腹或进食时服用均吸收良好，30—60min后达

7、血浆峰值，并在肝脏内由CYP3A4酶系快速代谢为非活性物，大部分随胆汁排除，仅有<6％经肾脏排泄，较适用于肾功能障碍者。血浆t约1h，低血糖发生率较低，与二甲双胍合用有协同作用，但会增加低血糖危险。2.2.2那格列奈(nateglinide)：本品为氨基酸苯丙氨酸衍生物，认为可能优于瑞格列奈。该药对t3细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围的葡萄糖浓度更为敏感而易于反应。餐后0．78h胰岛素水平达峰值(瑞格列奈为0．92h)，给药1．5h后胰岛素水平与安慰剂相似(瑞格