糖尿病治疗药物研究进展.pdf

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1、盛彦青2010221107100121生物试点糖尿病治疗药物研究进展【摘要】糖尿病（diabetesmellitus,DM）是以慢性高血糖为特征的常见病、多发病,糖尿病的基本病理生理机制为胰岛素分泌绝对或相对不足和胰高血糖素活性增高所引起的代谢紊乱,一方面,体内葡萄糖生成增加,血糖来源增多;另一方面,葡萄糖的氧化利用减少,当血糖升高值超过肾小管对糖原的吸收能力时,便出现尿糖,故称糖尿病。临床上分为胰岛素依赖型(1型)和非胰岛素依赖型(2型)两种,而后者高达90%。糖尿病可引起酮血症,导致昏迷、冠心病、脑中风和胃动脉硬

2、化、肾衰竭、肢体外周动脉闭塞以及视网膜出血、水肿、血栓等,最终导致失明。【关键词】糖尿病胰岛素调节剂受体类似物中药【正文】近年来,随着对糖尿病发病机制的深入研究,发现了多个药物治疗的新靶点,从而合成了一系列新活性化合物。本文着重就近年来国治疗糖尿病的药物的作用机制等研究进展概述如下。1、胰岛素药物胰岛素在糖尿病治疗中具有无可替代的作用和地位，是最有效的治疗糖尿病药物之一，对有效控制血糖，保护胰岛B-细胞功能，预防、延缓糖尿病并发症的发生，提高患者生活质量，都具有极其重要的意义。胰岛素中药分为植物性胰岛素，动物性维生素

3、，人工合成的维生素。动物胰岛索药用胰岛素多由猪或牛胰腺中提取，含有胰高糖素、胰多肽、胰岛素聚合体、胰岛素原及其中间产物，是胰岛素制剂致敏性和抗原性的主要来源。但动物胰岛素生物活性低，其对人来说，是异种蛋白，具有免疫原性，所以易出现过敏反应和注射部位脂肪萎缩等不良反应。另外一般建议使用高纯度胰岛素[1]，减少因胰岛素不纯造成的不良反映。20世纪70年代末80年代初，人们利用半生物合成技术以及重组DNA技术合成了人胰岛素。与动物胰岛素相比，主要优点是免疫原性显著下降，生物活性提高，吸收速率增快，注射部位脂肪萎缩发生率低。

4、目前从中药中寻找高效、安全、无依赖性的植物胰岛素意义重大。迄今己研究了数百种植物的潜在降血糖特性。植物胰岛素发展亦有广阔的前景。2、促胰岛素分泌药物2.1磺酰脲类格列美脲（glimepiride）[2]，磺酰脲类降糖药都具有R1-SO2NHCONH-R2基本结构。第一代的甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等药物R1为简单取代的苯，R2为脂肪侧链。第二代药物R1为含酰胺基团的复杂结构，R2为环己烷衍生物，如格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪等。第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百倍，口服吸收快，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良

5、反应的发生率较小[3]。2.2非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作+用机制却有相同之处，均为通过抑制ATP依赖性钾通道，造成K外流，2+使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道开放，使β细胞的Ca内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对β细胞的结合部位不同.例如：瑞格列奈（repaglinide）[4]，那格列奈（nateglinide）等。3、胰岛素增敏剂近年来研究表明，胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作用。开发和使用能提高患者胰岛素敏感性的药物，改善其胰岛素抵抗状态，对该病治疗有着非

6、常重要的意义[5]。3.1噻唑烷二酮类噻唑烷二酮（thiazolidinediones）药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，这类药物在结构上属于噻唑烷-2,4-二酮衍生物[6]。它们都能改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。这类药物对胰岛素分泌没有影响，因而要求患者必须有胰岛素存在，也就是说患者并不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏即对受体靶组织的敏感性降低，导致胰岛素不能充分发挥作用[7]。主要有曲格列酮（troglitazone），罗格列酮（rosiglitazone），吡格列酮(pioglit

7、azone)等。3.2双胍类口服降糖药二甲双胍（metformin）双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸(FFA)和血浆甘油三酯水平。主要不良反应是消化道症状，有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸中毒的危险3.3胰高血糖素受体拮抗剂胰高血糖素受体是一具有7个跨膜序列的G-蛋白偶联受体，属于肠促胰肽族。该受体1993年被克隆。胰

8、高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作1用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸［谷9169氨酸］-胰高血糖素酰胺和去组氨酸,去苯丙胺酸［谷氨酸］-胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物的代谢稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物。主要有CP-99,711，NCC92-1687等。4、碳水化合物调节剂：α-葡萄