MGMT基因甲基化在胶质瘤化疗及预后中的意义

《MGMT基因甲基化在胶质瘤化疗及预后中的意义》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、万方数据4741旦丝堡董苎丝丛型垄查f璺坚型墅2：!!!!!!!!!Q!·综述·MGMT基因甲基化在胶质瘤化疗及预后中的意义黄磊1综述江涛2。袁芳3，刘恩重1审校(1．哈尔滨医科大学第一临床医学院神经外科，黑龙江哈尔滨150001；2．首都医科大学附属天坛医院胶质瘸治疗中o；3．北京市神经外科研究所，北京100050)摘要：化疗是恶性脑肿瘤的重要辅助治疗手段之一。然而其l临床效果尚不理想。肿瘤对化疗药物的耐药是影响化疗效果的重要原因。DNA修复蛋白0L甲基岛嘌呤DNA甲基转移酶(06-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT)在肿瘤耐药中的作用比较明确．

2、而MGMT的表达与MGMT基因的甲基化状态密切相关。本文总结有关研究的新进展，对MGMT基因甲基化与胶质瘤化疗及预后的相关性进行综述，为实现恶性胶质瘤预见性、个体化化疗．改善病人预后等提供理论依据。关键词：神经胶质痛；06_甲基鸟嘌『I争DNA甲基转移酶；甲基化；中图分类号：R730264，0753文献标志码：A文章编号：1009—122X12007)lo-0474埘人脑胶质瘤是最常见的原发性恶性颅内肿瘤．治疗方法已由单一的手术治疗发展到手术加放疗和化疗等综合治疗。但胶质瘤病人的预后并没有得到明显改善。化疗是综合治疗措施中的重要步骤之一，肿瘤对化疗的耐受是影响化疗效果的重要因素之一。DNA修

3、复酶——06一甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(06一me山ytguanine—DNAmethyltransferase．MGMT)在胶质瘤组织中的表达与肿瘤的耐药性相关，且MGMT基因启动子的甲基化状态是决定MGMT表达量的主要因素，并可能影响病人的化疗效果及其预后。lMGMT基因及蛋白的结构、功能和作用特点MGMT在人类由MGMT基因编码．而在细菌中由ada和ogt基因编码。人类MGMT基因定位于染色体10q24．33一qter，全长170kb，含5个外显子，4个内古子．碱基序列中A：C：G：T为1．09：1．45：1．07：1。其中第1个外显子中含有较多的GC序列。但缺乏TATA盒和CAAT

4、盒．是启动子区：在该区3’端存在一个59bp的增强子序列。它可提高MGMT基因的转录水平；第2—5外显子为编码区，第4外显子可编码一个由5个连续氨基酸残基(一Pro—Cys—His—Arg—VaI一)组成的高度保守区，其中半胱氨酸残基(一Cys一)为甲基受体，也是蛋白酶的活性部位，存在于细菌及人类的MGMrr分子中。进一步分析显示：其他DNA修复基因也显示高度的保守性．因此推断。在各种生物体中，DNA修复酶的序列高度保守是一个重要特征。MGMT的全长eDNA序列于1990年已被克隆，全长769bp，编码区长621bp，mRNA为1kb．可收稿日期：2007—04—28：修回日期：2007-0

5、7—09作者筒升：黄磊(1982一)，男，湖南平江县人，哈尔滨医科大学第一临床医学院、北京市神经外科研究所联合培养在读博士。研究方向：分子标记物指导下的腔质瘤综合治疗编码207个氨基酸．相对分子质量约23000U，其中活性位点为145位半胱氨酸残基。MGMT是一种普遍存在的DNA修复酶．可保护染色体免受烷化剂的致突变、致癌和细胞毒作用的损伤。烷化剂是一类自然界中普遍存在的重要诱变剂和致癌物质．主要造成DNA碱基的烷基化损伤(如甲基化或乙基化)，以形成06一甲基鸟嘌呤(06一mG)对细胞危害最大．造成碱基错误配对，即G：C—A：T。从而引起致癌、细胞毒和骨髓抑制作用。MGMT是唯一能将05鸟嘌

6、呤复合物从DNA上移除的蛋白，可在突变发生前中和这种损伤作用Ⅲ。MGMT主要通过不可逆地将烷化基团从06-mG转移到MGMT蛋白145位的半胱氨酸残基上而保护细胞免受烷化剂的损伤t2]。在这一过程中，MGMT不需要辅助因子和其他蛋白质的参与．同一蛋白既作为甲基转移酶，叉作为甲基受体蛋白。同时，MG／vii"蛋白反应位点被烷化基团不可逆结合而失活，故该反应又称为自杀反应Pl。细胞对于DNA鸟嘌岭伊位上烷化基团的修复能力取决于MGMT在细胞内的含量和合成速率。2MGMT在肿瘤化疗耐药中的作用机理烷化剂药物杀伤肿瘤细胞的机制已经明确．主要通过造成肿瘤细胞DNA烷基化损伤(包括甲基化、乙基化、氯乙基

7、化等)，进而形成DNA交联，阻断DNA复制，从而杀伤肿瘤细胞。在肿瘤细胞中，MGMT分子上有2个烷基受体．可接受烷基化损伤的细胞DNA上O吐烷基鸟嘌呤上的烷基．修复被烷基化的鸟嘌呤，因而可阻止DNA交联的形成，从而降低这些烷化剂药物的细胞毒作用。因此．对抗烷化剂药物杀伤肿瘤细胞的作用，是造成肿瘤细胞耐药的主要原因。值得注意的是．MGMT只能修复被烷化剂药物烷基化的鸟嘌呤，对已经形成交联的DNA不能修复。根据M