MGMT在人脑胶质瘤中的表达及其意义

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1、万方数据万方数据万方数据·28·MODERN0NCOLOGY，Jan．2008．VOI．16，N0．1图2MGMT在脑胶质瘤中呈棕褐色表迭(。400)图4MGMT在Ⅱ级脑胶质瘤中的表达(×400)2．2脑胶质瘤组织中MGMT的表达与年龄和性别的关系脑胶质瘤组织中MGMT的表达与年龄和性别无关系(P>0．05)，见表1。表1MGMT在脑胶质瘤中的表达和性别年龄的关系MGMT在脑胶质瘤中的表达和年龄无关系(￡=0．732，JP=O．467)。不同性别组间MGMT的阳性表达率比较无差异(x2=1．153，P=0．217)。2．3MGMT在不同病理级别脑胶质瘤中的表达MGMT在不同病理级

2、别脑胶质瘤中的表达见表2和图3～图6。图5MGMT在Ⅲ级脑胶质瘤中的表达(×400)表2MGMT在不同病理级别脑胶质瘤中的表达}MGMT的阳性表达率在I级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级不同病理级别间的比较x2=2．267，P=O．519；$$MGMT的阳性表达率在低级别(I级+Ⅱ级)脑胶质瘤和高级别(Ⅲ级+Ⅳ级)脑胶质瘤间的比较x2=0．930，P=0．335。图3MGMT在I级脑胶质瘤中的表达(×400)图6MGMT在Ⅳ级脑胶质瘤中的表达(×400)3讨论在脑肿瘤化疗中，烷化剂是应用最早也是目前最有效的胶质瘤化疗药物之一。烷化剂抗肿瘤的主要机理是分子中的一个或多个活性烷基可转移到肿瘤细胞D

3、NA分子的碱基鸟嘌呤上，使06一鸟嘌呤甲基化，形成06一MG，如果06一MG在DNA复制前未被修复，那么在DNA复制过程中，可能使复制难以继续，或影响基因的表达，或导致DNA分子断裂¨，z-，最终杀死肿瘤细胞。然而，临床发现病人对烷化剂化疗的反应有时却是暂时的或者不彻底的，肿瘤对化疗药物的内在或者获得性耐药，可能是导致肿瘤化疗失败的一个重要原因。在早期的活体外和移瘤物的研究中发现MGMT与烷化类化疗药物耐药密切相关。31：MGMT表达的肿瘤细胞对于烷化剂的抗药性较缺万方数据理盐胜擅匡堂2QQ!至!旦筮!鱼鲞筮!塑乏MGMT表达的肿瘤细胞高4倍一6倍，往往对最大耐受剂量完全耐药，而

4、那些缺乏MGMT表达的肿瘤细胞则十分敏感。MGMT是在原核生物和人类细胞内普遍存在的一种DNA修复蛋白，人类的MGMT由MGMT基因编码HJ。Na—katsu等¨。通过序列分析确定该基因定位于染色体的10q26，全长约170kb，包括5个外显子和4个内含子。在人类，MG—MT的145位半胱氨酸残基为甲基受体，是蛋白酶的活性位点¨J。烷化剂的细胞毒作用主要是由于DNA烷化，而DNA修复蛋白MGMT能单独将甲基从06一MG的06位转移到自身半胱氨酸残基上，使DNA链上的鸟嘌呤复原，DNA恢复原貌，导致肿瘤组织对烷化剂产生耐药，同时MGMT本身发生不可逆失活。本文采用免疫组化方法对不同

5、病理级别胶质瘤细胞中MGMT的表达情况进行研究，结果发现MGMT表达阳性的细胞散在或局灶性分布；在同一肿瘤组织切片中，阳性细胞的染色强度及分布并不均一，缺乏明显规律。MGMT在不同肿瘤细胞中的定位有很大的差异。本研究发现MGMT主要在胞浆中表达，呈棕黄色或棕褐色粗大颗粒，在分化程度好和分化程度差的胶质瘤细胞中未发现明显不同。MGMT在组织中的表达具有很大的非均质性，不同个体、不同器官以至于同一肿瘤组织的不同部位的MGMT的表达都存在很大的差异"。，还有约20％的肿瘤细胞中没有MGMT蛋白的存在，本研究也证实了以上观点。考虑到肿瘤细胞的MGMT活性直接影响烷化剂的抗肿瘤效果，MGM

6、T的这种肿瘤组织中的非均质分布现象或许可以解释临床上只有部分病人才能对烷化剂产生部分的或者暂时的治疗效果。本研究的53例脑胶质瘤患者中，MGMT表达阳性26例，阳性表达率为为49．1％，与孙彦辉等。8。等的结果类似，可以说明临床上烷化剂在胶质瘤化疗中的应用价值以及部分耐药的原因。研究表明MGMT表达阳性的患者与MGMT表达阴性的患者在年龄上无显著差异，在性别上也无显著差异。表明MGMT的表达与脑胶质瘤患者的年龄和性别不相关，与有关报道∽J一致，这也从侧面提示了代谢和内分泌因素可能对MGMT的表达水平影响不大。目前还不清楚脑胶质瘤中MGMT的活性与肿瘤恶性程度之间关系复杂多变的原因

7、，不过以下几点也许值得考虑。其一，在肿瘤发展过程中MGMT活性受到其他许多因素的调节或影响。比如MGMT基因启动子或增强子的变异、p53基因的突变以及外界的致癌因素或抗癌药物的作用等。其二，有关MGMT的活性与肿瘤的发生或者恶性度呈负相关的前提是MGMT能修复烷化剂造成的DNA损伤，将烷化DNA的甲基从06一MG的06位转移到自身半胱氨酸残基上，使DNA链上的鸟嘌呤复原，DNA恢复原貌，从而消除烷化剂的·29·致突变和致癌活性；但是DNA烷化损伤并不是引起细胞恶性变的唯一原因，而