替加环素的抗菌作用及药理学性质

《替加环素的抗菌作用及药理学性质》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、万方数据·250·国外医药抗生素分册2006年11月第27卷第6期文章编号：1001—8751(2006)06—0250—05替加环素的抗菌作用及药理学性质许明林陈水付水星(浙江工业大学药学院，杭州310014)摘要：替加环素是新一类甘氨酰四环素类抗生素，对革兰阳性或革兰阴性菌具有广谱抗菌活性，特别是对重要的耐药性致病菌具有很高的活性。替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护2种耐药机制产生作用。作为静脉用抗生素，替加环素能快速而广泛地分布于身体各组织。替加环素基本以原形参与循环，半衰期长达40h，主要通过粪便排泄。不需要根据年龄、性别和肾功能紊乱进行剂量调整。体内外

2、研究表明替加环素为时间依赖型抗菌药，对人体显示为线性动力学性质。非肠道给药具有良好的耐受性，最常见的不良反应为恶心(29．5％)和呕吐(19．7％)。关键词：替加环素；抗菌作用；药动学；药效学中图分类号：I姆78．1文献标识码：A在过去的几十年中，耐药菌株快速而持续地出现使得对新型抗生素的需求变得更加迫切。替加环素(叔丁基甘氨酰米诺环素)正是在这样一种形势下研制的，并且推动了临床的向前发展uJ。体外研究结果显示，替加环素具有超广谱抗菌活性，对革兰阳性或革兰阴性需氧菌、非典型致病菌以及厌氧性细菌12_7J，特别是对耐药致病菌(如MRsA，PRSP，Ⅵ迎和对糖肽类抗生素敏感性降

3、低的葡萄球菌【8-12J)均具有非常高的活性。另外替加环素对产超广谱8一内酰胺酶(联、BL)的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌，以及大部分脆弱拟杆菌在内的多数肠杆菌属也具有活性㈦13J。尽管体外抗菌活性是指导临床选择抗生素的重要指标，但现在人们已经充分认识到，为达到最佳临床和微生物学效果，还必须考虑药物本身的药动学和药效学性质Ll4

4、。替加环素在动物和健康成人的药动学研究已经完成，给药方式为静脉单次给药和多次给药，给药剂量范围分别为12．5～300mg和25～300mg，并已采用中性粒细胞减少的小鼠股部感染模型对替加环素的药效学性质进行了初步评价。1替加环素的抗菌机制

5、替加环素是被美国食品和药品管理局(F【)A)批准的新型抗生素甘氨酰四环素类的首个药物[7

6、。从结构上说，替加环素是带有9一叔丁基甘氨酰氨基米诺环素的半合成衍生物uJ(图1)。在结构修饰研究中发现四环素的C一9位上连有二甲基甘氨酰(DMG)氨基的甘氨酰四环素化合物对通过核糖体保护、外排机制耐药的耐药菌有作用【”_161。叔丁基甘氨酰氨基基团对米诺环素C一9位的修饰产生了更高的抗耐药性并且无损其抗菌活性115，17j。替加环素的作用机制是通过与细菌核糖体30S亚基结合，阻碍氨酰一tRNA进入核糖体A位点，抑制细菌蛋白质的合成以及细菌的生长[18]。替加环素能够克服引起细菌对四环

7、素耐药的2种遗传机制：核糖体保护及外排I”J。替加环素抵抗微生物外排机制的原理在于其不能激活四环素外排蛋白或微生物外排泵无法将甘氨酰四环素类排至胞外【16’20l。至今，尚未发现获得性或天然耐替加环素的菌株，因此可以推测，与临床相关的耐甘氨酰四环素类的菌株不太可能迅速产生。H，c、N／cH3H3c、型7cH3图1替加环素的化学结构2替加环素的药动学性质2．1吸收由于替加环素口服给药的生物利用度有限，因此采用静脉给药。在健康个体单次静脉滴注(12．5～300mg)1h后，替加环素的血药峰浓度(C。诅x)达0．11～收稿日期：2006一05—16作者简介：许明，男，生于1981

8、年，硕士研究生，主要从事生物制药的研究。以甲吗心叩万方数据替加环素的抗菌作用及药理学性质许明等·251·2．82￡tg／mLl2川。通过在空腹和进食的情况下分别给药，研究食物对替加环素药动学的影响，结果表明，食用少量的早餐后给药200和300nlg剂量组表现出对替加环素的耐受性增大，但其药动学并没有明显改变。2．2分布替加环素可广泛地分布于身体各个组织。其稳态分布容积(V。)约为7～10L／kg，表明其具有广泛的组织渗透性12卜22l。通过超滤法和超速离心法分别测定人血浆中替加环素体外蛋白结合率，结果显示，浓度的增加导致表观结合率增高。虽然药物浓度增加导致结合率增加的机制还

9、不为人知，但可以部分归因于金属离子螯合物的形成，这一点已经被四环素证明[23

10、。在人血浆中，用超滤法测得在药物浓度为O．1和1．0pg／n1L时，结合率分别为71％和87％，变化范围为73％～79％，大于在同样药物浓度范围下用超速离心法得出的结果121J。替加环素在人体各组织中分布的研究数据还很有限。然而，一项14C标记的替加环素对雄性SD大鼠单次给药30min后，再通过组织解剖进行药物分布的研究证实，该药物能广泛地分布于各种组织L24I。各组织的药物峰浓度均出现在滴注30min后，以骨、脾和肾中的浓度最高，其AU