3、毒理学第三讲 长期毒性试验

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1、长期毒性作用及其试验方法第一节基本概念和目的一、定义：药物以一定的等级剂量连续多日给予受试动物的有害作用，为观察这种有害作用而设计的毒理学试验称之为长期毒性试验。二、分类亚慢性毒性试验长期毒性试验：慢性毒性试验（根据给药期限长短）终生毒性试验/数代毒性试验亚慢性毒性(subchronictoxicity)是指人或实验动物连续接触较长时间、较大剂量的外源化合物所引起的毒性效应。慢性毒性(chronictoxicity)是指人或实验动物长期(甚至终生)反复接触低剂量的化学毒物所产生的毒性效应。•一般地说，亚慢性毒性试验给药期限不超过90天或不超过试验动物平均寿命

2、的10％；•凡超过90天或平均寿命10％的都可认为是慢性毒性试验。三、长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异1.给药的期限不同急性毒性试验为一次性给药或24h内多次给药。长期毒性试验为连续多日接触一定剂量给药，给药期限可以从数天至终生甚至数代，一般为临床用药的3-4倍。表3-1常用实验动物的平均寿命及长期毒性试验给药期限试验动物平均寿命（年）亚慢性试验给药期限（月）慢性试验给药期限（月）大白鼠2.53＞3家兔67＞7狗1012＞12猴1518＞182.给药的剂量范围不同长期毒性试验的给药剂量比急性毒性要小得多。--急性毒性试验为一次性大剂量给药；长期毒性试验为

3、低剂量长期积累。急性试验无毒的药物，长期反复给药后，虽然在较低的剂量水平，但是由于量与质上的积累作用，可能会导致生理内环境的紊乱，产生毒性反应。蓄积毒性作用药物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外。但是，当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度(或总量)超过代谢转化的速度和排泄的速度(或总量)时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学毒物的蓄积作用(accumulation)。蓄积毒性作用的分类物质蓄积(materialaccumulation)：指机体少量反复多次接触毒物后，该毒物在机体内逐渐

4、积累。可以用一定的分析方法测得体内该化合物或其代谢产物的增加过程。这种蓄积随着时间延长而含量增加,当达到中毒阈值时而产生毒性作用。功能蓄积(functionalaccumulation)：指机体少量反复多次接触毒物，每次引起的轻微功能损害逐渐蓄积，当积累到一定程度时出现毒性效应，而这时用检测手段却查不出机体内毒物的存在或增加。3.所观察的毒效应不同急性毒性试验；以死亡为效应的质反应过程；长期毒性试验：一般毒性的量反应指标，如体重、摄食量、血液学、血液生化指标等四、长期毒性试验的试验目的1、发现在急性毒性试验中未发现的毒作用，为受试物的毒作用研究提供新的信息；

5、2、描述毒反应的性质和程度；3、研究受试物亚慢性和慢性毒作用的靶器官；4、研究受试物亚慢性和慢性毒性剂量—反应(效应)关系，确定其观察到有害作用的最低剂量(LOAEL)和未观察到有害作用的剂量（NOAEL），提出此受试物的安全限量参考值；5、研究受试物亚慢性和慢性毒性损害的可逆性；6、探讨可能的毒作用机制；7、确定不同动物物种对受试物长期毒效应的差异，为将毒性研究结果外推到人提供依据。第二节长期毒性试验设计一、一般原则和要求1.剂量组：至少高、中、低三个剂量组，高剂量组应充分反映药物的毒性，低剂量组不出现毒性反应。同时应设溶剂或者已知药物的毒性对照组。2.动

6、物：应是年轻健康、来源清楚，对药物敏感、与人类代谢相类似的动物。3.给药途径：与临床拟用途径一致。4.观察指标：应能反映实验动物功能及结构的完整性是否受到损害。一般是以药政部门的技术要求规范为核心，同时兼顾给药时限和给药剂量这两个重要因素，对整个长期毒性试验做一个较为合理的安排和设计，力争高效率、全面地了解药物长期给药所造成的有害反应及量效关系。二、实验动物选择1.动物的品种和品系两种种属的动物啮齿类：大鼠、小鼠、豚鼠或家兔非啮齿类：犬、猴根据不同接触途径和试验要求，选择不同的物种。原则：对受试药物敏感；与人体的生物转化相近；易于获得且便于饲养和管理；毒理学

7、研究背景资料较多。•SD大鼠•生长快，繁育性能好，大多用于安全性试验及营养与生长发育有关的研究。•该品系对性激素敏感，对呼吸道疾病有较强的抵抗力。广泛用于药理、毒理、药效及GLP实验。•比格犬（Beagle）来源：原产英国，是猎犬中较小的一种。由于体型适中、性情温顺、遗传性状稳定、实验结果重复性好、适应性强等优点，被广泛应用于生命科学领域。在以犬为实验动物的研究成果中，只有应用Beagle才能被国际公认。•猕猴•猕猴（Rhesusmonkey；MacacamulattaZimmermann）属哺乳纲，灵长目，猴科，猕猴属动物。•猕猴是猕猴属猴的总称，共有12

8、个种系，其中恒河猴分布最广，数量最多，应用最广，猕猴