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1、长期毒性试验目的意义基本内容和要求有关问题Mechanic?Innovative?目的意义毒性剂量Toxicdosage安全范围Safetymargin毒性反应Toxicreaction:性质、程度、量毒关系、产生时间，达峰时间,持续时间及反复产生毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性毒性反应靶器官Targetorgan毒性反应是否可逆ReversibilityProceduresAnimalsHousingTestarticleRouteDosageandgroupAdministrationdurationObservationPro
2、cedures1---animalsrodentnon-rodentratbeagledogmousemongreldogmonkey基本内容和要求----动物二种动物，啮齿类首选大鼠，非啮齿类用犬(Beagle犬),必要时用猴动物应写明供应单位及邮编，品系及生产合格证号大鼠6-8周龄，体重差异不超过平均体重的20％。3个月以上可选5-6周龄大鼠Beagle犬4-12月龄♂♀各半Procedures2----housingDiet,T,humidity,light,ventilationRat:≤5/cageorseparated，ac
3、climation≥1wDog:TBtest,anthelminticacclimation:1-2w/1mProcedures3----testarticletestarticle/solvent/excipientname,batchNo.,source,specification,purity,preservecondition,etcsamequalitycriterion基本内容和要求----给药途径与临床给药途径一致混入饲料或饮水中灌服时保证受试药分布均匀在配制饲料或溶于饮水后仍旧稳定计量准确临床iv时,大鼠给药周期＞1月，
4、可用ip代替，im或sc应变换注射部位必要时改变给药途径基本内容和要求----剂量及分组三个给药组,单位:mg(ml,IU)/kg或/m2以不等浓度等容量给药低剂量组--高于有效剂量，不出现毒性反应中剂量组--产生轻微或中等度毒性反应高剂量组--产生明显或严重的毒性反应，或个别动物死亡空白对照--溶媒或其它赋形剂，若溶媒或赋形剂有毒性时则增加正常对照组基本内容和要求----剂量及分组<3月，大鼠♂♀各20只/组≥3月，大鼠♂♀各30只/组大动物6-8只/组（♂♀各半）限度试验：如小鼠ig急毒>5g/kg,iv>2g/kg仍无毒性反应和死
5、亡或仅个别有毒性反应,可只做一个>50ACD(犬用30ACD)的剂量组Procedures6---ad.durationTab. Corresponddurationofclinicalad.withanimalad.clinicalad.duration animalad.duration1～3d14d1w1m4w3m≥1m6mduration≥3mad.6dayweekly(mon.tosat.)Procedures7----ObservationsClinicalExaminationsrodentnon-rodentsign
6、sofillhealth+pupil,Tbehavioralchangesbreath,sialosisreactiontotreatmentvomitingDeadormoribundanimal:necropsywithin1hProcedures7----ObservationsHematologyRedbloodcellcount(RBC)Hemoglobin(Hb)Erythrocyteindices(MCV,MCH,MCHC)Hematocrit(Hct)PlatletcountWhitebloodcellcountandp
7、ercentdifferentialCoagulationtime(CT)Reticulocytecount,BonemarrowsmearProcedures7----ObservationsClinicalchemistryAlanineaminotransferase(ALT) （丙）Aspartateaminotransferase(AST)（草）Alkalinephosphatase(ALP)Totalbilirubin（Tbill）Bloodureanitrogen（BUN）Creatinine（Cr）Totalprotei
8、n（TP）Albumin（Alb）Glucose(Glu)Totalcholesterol（Tch）Procedures7----ObservationsUrinalysisColorandappearan
