药物分析湖南大学第08章杂环类药物的分析

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1、第八章杂环类药物的分析杂环化合物：环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳元素原子(氮、氧、硫）的化合物。主要讲述：吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类第一节吡啶类药物的分析吡啶类药物的基本结构与主要性质含有氮杂原子不饱和六元单环吡啶（pyridine）γ(异烟肼)典型药物：(尼可刹米)(硝苯地平)(尼群地平)(尼莫地平)主要化学性质：吡啶环的特性：吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别。弱碱性：吡啶环的pKb～8.8，非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别。取代基的特性异烟肼：位上酰肼基具有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化，也可

2、与某些含羰基的化合物发生缩合反应。取代基的特性（续）尼可刹米：位上酰胺基易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。鉴别试验吡啶的开环反应适用于吡啶环位未取代，以及或位为烷基或羧基的衍生物所取代的尼可刹米和异烟肼。戊烯二醛反应（Köning反应）戊烯二醛+溴化氰尼可刹米戊烯二醛衍生物（黄色）H2O苯胺反应机理：溴化氰作用于吡啶环，使吡啶环水解成戊烯二醛。反应机理（续）：戊烯二醛与芳伯胺缩合成有色的戊烯二醛衍生物，颜色随芳伯胺不同有所差异。异烟肼：先用高锰酸钾或溴水将其氧化为异烟酸后，再进行戊

3、烯二醛反应。尼可刹米Ch.P（2005）【鉴别】取本品1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2.5%苯胺溶液3ml，摇匀，溶液渐显黄色。例二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）原理:无水条件下，吡啶及其某些衍生物与2，4-二硝基氯苯混合共热，冷却后，加醇制NaOH试液，溶液呈紫红色。用于鉴别异烟肼和尼可刹米时，须将酰肼氧化成羧基或酰胺水解为羧基后进行本反应。注：异烟肼不经处理的反应属酰肼基的反应非吡啶环开环反应酰肼基团的反应还原反应异烟肼+4AgNO3+5NH3·H2O异烟酸铵+4Ag(↓)+N2(↑)+4NH4NO3

4、+4H2O(银镜)异烟肼+SeO2异烟酸+N2(↑)+Se(↓)+H2O(红色)(亚硒酸)缩合反应（228～231℃）二氢吡啶的解离反应二氢吡啶类药物（硝苯地平、尼群地平）的丙酮或甲醇溶液与碱作用，二氢吡啶环上1、4位氢可发生解离，形成p-π共轭而发生颜色变化。黄色橙红色沉淀反应本类药物具有吡啶环结构，可与重金属盐类及苦味酸等试剂形成沉淀。异烟肼+HgCl2白色沉淀分解产物的反应尼可刹米与氢氧化钠试液共热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试变蓝色。异烟肼、尼可刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，发生脱羧降解，有吡啶臭气逸出紫外分光光度法与红外

5、分光光度法本类药物含芳杂环，在紫外光区有特征吸收。有关物质检查异烟肼中游离肼的检查游离肼来源：合成原料引入异烟肼在贮藏过程中降解产生肼的副作用：诱变剂和致癌物质限量检查方法：薄层色谱法和比浊法薄层色谱法：供试品溶液：取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液对照溶液：取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg的溶液（相当于游离肼50µg）薄层板：硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）点样量：供试品溶液10µl；对照溶液2µl展开剂：异丙醇-丙酮（3∶2）显色剂：乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液判断：在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑

6、点。限量计算：比浊法：检查方法：取异烟肼0.1g，加水5ml使溶解，加水杨醛乙醇溶液（1→20）0.1ml，振摇混合，放置5min内不得出现浑浊。反应原理：游离肼+水杨醛→水杨醛腙↓优点：不用对照品，价廉、简单易行缺点：准确度差尼可刹米中有关物质的检查杂质来源：生产和贮藏过程中引入的N-乙基烟酰胺及结构不明的有关物质。限量检查方法：薄层色谱法中的高低浓度对比法供试品溶液：取本品，加甲醇制成每1ml中含40mg的溶液。对照溶液：精密量取供试品溶液适量，加甲醇稀释成每1ml中含0.4mg(对照1)和0.04mg(对照2)的溶液。薄层板：硅胶GF254

7、点样量：三种溶液各10µl展开剂：三氯甲烷-丙酮（75:25）检测：置紫外光灯（254nm）下检视判断：供试品溶液的杂质斑点，与对照液2的主斑点比较，不得更深，如有1个超过时，应不深于对照液1的主斑点第二节喹啉类药物的分析喹啉类药物的基本结构与性质喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环。（喹啉杂环）典型药物：（硫酸奎尼丁）（硫酸奎宁）分子式完全相同，部分立体结构不同（磷酸氯喹）（盐酸环丙沙星）（氧氟沙星）主要化学性质：碱性：喹核碱上脂环氮碱性强，与强酸形成稳定的盐。喹啉环芳环氮碱性较弱，不能与酸成盐。旋光性：硫酸奎宁为左旋体；硫酸奎尼

8、丁为右旋体；盐酸环丙沙星无旋光性；氧氟沙星为消旋体荧光特性：硫酸奎宁、硫酸奎尼丁在稀盐酸中显蓝色荧光。鉴别试验绿喹宁反应奎宁、奎尼丁为6