杂环类药物分析

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1、第八章杂环类药物的分析杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其屮非碳原子称为杂原子，-•般为0、S、N等。在化学合成药中，已成为现代药物中应用多、广的一大类。本章介绍五类：1、毗啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平2、吩噻嗪类：氯内嗪、异内嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等3、苯并二氮杂卓类：地两泮、奥沙两泮和鉍氮卓等4、喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙呈等5、托烷类:硫酸阿托品、氢渙酿东莨菪碱等一、构与化学性质（一）结构吡啶结构+++第一节毗啶类药物P7Paanh2尼克刹米(nikesethamide)硝苯地平(nifedipine)

2、闕.W1：本品为无色结品，或白色至类白色的结品性粉未；无臭，味微甜后苦；遇光渐变质。木品在水屮易溶，在乙醇屮微溶，在乙醚屮极微溶解。熔点木品的熔点为170〜173°C。异烟肼发明于1952年，异烟肼的发明使治疗结核病起了根本性的变化。在这接近50年的使川历史中，虽然有的病人所感染的结核菌已经产生了耐药性，但绝大多数医生仍认为它是治疗结核病的一个不可缺少的主药。尼可刹米:无色成淡黄色的澄明汕状液体，放置冷处，即成结晶；有轻微的特臭，味苫，柯引湿性。木品能与水、乙醇、氯仿或乙醚任意混合。相对密度木品的相对密度在25°C时为1.058〜1.066

3、。本品的凝点为22〜24°C。本品的折光率在25°C时为1.522〜1.524。用于中枢性呼吸及循环袞竭、麻醉药、其他中枢抑制药的中毒急救。硝萃地平:是第-代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。但药效时闽短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。增加冠心病患者的死亡率。（二）主要化学性质1.弱碱性：吡啶环N原子为碱性原子，毗I®环pKb为8.8（水中）尼克刹米：除了

4、毗啶环上的N原子外，毗啶环P位被酰氨基取代，遇碱水解释放二乙胺。尼兑刹米鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml,加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。2.还原性：异烟肼毗啶环Y位被酰肼所取代，有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含有羰蕪的化合物发生缩合反应。3.毗啶环的特性：毗啶环可发牛.开环反应，特别是被取代以后。二、鉴别试验1.毗啶环的特性：（1）毗啶环开环/戊烯二醛反应（kdning反应）适用于ci、a’位无取代的异烟胼、尼克刹米【方法】尼兑刹米鉴别反应：取木品1滴，加水50ml,摇匀，分取2ml,加溴

5、化瓿试液2ml与2.5%苯胺溶液3ml,摇匀，溶液渐显黄色。【原理】ch3ch3CHCHCH.CH3CHOCHOHN+CH3+NH2CN+HBrCH异烟肼：需先氧化成异烟酸然•在与芳胺缩介成有色戊烯二醛衍生物。（2）二硝基氮苯反应（Vongerichten反应）【方法】在无水的条件下，毗啶及其衍生物与3,4-二硝基氯苯混合井热或加热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。异烟肼一氧化成羧基；尼克刹米一水解成羧基【原理】1.氧化还原反应【方法】异烟肼与硝酸银一银镜反应异烟肼鉴别：取本品约10mg,置试管中，加水2ml溶解后

6、，加氨制硝酸银试液1ml,即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。【原理】NH2-NH2+4AgNO3—nh2-nh2+HNO32.缩合反应【方法】昇烟肼鉴別：収本品约O.lg，加水5ml溶解后，加10%香草醛的乙醇溶液1ml，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结品；滤过，用稀乙醇軍:结品，在105°C干燥后，依法测定(附录VIC)，熔点为228-231°C,熔融吋同吋分解。【原理】香草j异烟腙(黄色结晶)3.沉淀反应(1)与铜盐的反应：尼可刹米【方法】尼可刹米鉴别：収本品2滴，加水1ml，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸胺试液3滴，即生成草绿

7、色沉淀。【原理】尼可刹米+CuSO4+nh4scn草绿色丄(2)与氯化汞的反应异烟肼尼可刹米+HgCl24白色4.分解反应【方法】尼可刹米鉴別：取本品10滴，加氢賦化钠试液3ml,加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。【原理】尼可刹米+NaOH一二乙月安T5.异烟胼的艽他鉴别反应(1)与业硒酸作用，可将M:还原为红色硒的沉淀oo+SeO2—-

8、+N2个+Se

9、+H2OSe——紫色(2)与1,2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中，吋缩合呈红色。1.紫外吸收光谱鉴别芳杂环存:紫外光区有特征吸收药物溶剂Xmax(nm)X.max(nm

10、)异烟肼HCI(0.01mol/L)265—约420水266234378尼克刹米HCI(0.01mol/L)263—285NaOH(0.01mol/L)255—840260—86