杂环类药物的分析1

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1、第八章　杂环类药物的分析概述定义：杂环类药物是指：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中的非碳原子成为杂原子，一般为氧、硫、氮等。分类：按其所含的杂原子种类与数目，环的元数与环数的不同分为：吡啶类、喹啉类、托烷类、酚噻嗪类和苯并二氮卓类等。而各大类又可根据环上取代基的类型、数目、位置的不同衍生出众多的同系列药物。共性:(1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多的一大类药物.(2)多为五元环或六元环,单环或并合环.(3)杂环结构较稳定,不易开环,其性质受杂原子种类、数目、位置影响.(4)杂环上取代基性质较活泼,常用于分析.

2、(5)含氮杂环,其碱性的强弱往往用于分析.第一节吡啶类药物分析一、结构分析1.结构：本类药物均有吡啶环吡啶异烟肼尼可刹米2.性质：（1）碱性：吡啶环上氮原子具有叔胺性质，pKb=8.8（水中），可非水滴定；（2）母核能与金属盐反应生成有色沉淀（3）异烟肼：酰肼基有强还原性,且能与羰基缩合,氧化还原滴定；（4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放出NH(C2H5)2↑，用于鉴别或凯氏定N直接蒸馏测定。二、鉴别：（一）吡啶环的开环反应适用于a,a’未取代，b,γ烷基或羧基取代的。1.戊烯二醛反应（kÖnig反应）2、与2，4-二硝

3、基氯苯反应，加醇制氢氧化钾紫红色紫红色（二）、酰肼基团的反应常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO31还原反应：取本品约10mg加水2ml溶解加氨制硝酸银试液反应现象：产生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上形成银镜2、缩合反应：与芳醛缩合形成腙，如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛黄色异烟腙λmax=380nm，在105℃干燥后，测定熔点，228231℃香草醛(四)形成沉淀的反应（吡啶环）（1）与金属离子反应生成有色沉淀异烟肼,尼可刹米+HgCl2→白色沉淀↓异烟肼+CuSO4→红棕色↓（Cu2O）尼可刹米+CuSO4+

4、硫氰酸钾→草绿色絮状沉淀（五）分解产物的反应1.尼可刹米ChP（2000）【鉴别】（1）取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。（六）紫外与红外吸收光谱特征三、杂质检查杂质来源原料引入、降解产生（一）异烟肼中游离肼的检查1.薄层色谱法（TLC）（1）ChP（2000）杂质对照品法取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg（相当于游离肼50µg的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液10µl与对照溶液2µl分别点于同一

5、硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇－丙酮（3∶2）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。（2）BP（1998）游离肼杂质对照品法有关物质高低浓度对比法2.比浊法JP（13）检查方法灵敏度法反应原理游离肼+水杨醛→水杨醛腙↓优点：不用对照品，价廉、简单易行缺点：准确度差（二）尼可刹米中有关物质的检查ChP（2005）TLC高低浓度对比法配制两种不同浓度的对照溶液第二节喹啉类药物共性：含有吡啶与苯环稠合而成的喹啉杂环

6、代表药物：硫酸奎宁、硫酸奎尼丁硫酸奎宁硫酸奎尼丁盐酸环丙沙星主要化学性质：1、碱性：喹啉环上的氮原子具有碱性，可与强酸形成稳定的盐。2、旋光性：硫酸奎宁为左旋体；硫酸奎尼丁为右旋体。3、荧光特性二、鉴别试验（一）绿奎宁反应6－羟基喹啉，经氯水的氯化反应，再以氨水处理，生成绿色的二醌基吲胺的铵盐。O（二）光谱特征1.UVCh.P采用本法鉴别盐酸环丙沙星。2.荧光光谱特征硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀H2SO4中均显蓝色荧光，盐酸环丙沙星则无荧光，可用于本类药物的鉴别。3.IRCh.P中硫酸奎宁和盐酸环丙沙星均采用红外光谱的方法进

7、行鉴别，而硫酸奎尼丁未采用此法。（三）无机酸盐硫酸奎宁硫酸奎尼丁酸性条件BaCl2白色沉淀盐酸环丙沙星酸性条件AgNO3白色沉淀第三节托烷类（莨菪烷类）莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱硫酸阿托品氢溴酸东莨菪碱主要化学性质1.水解性本类药物分子结构中具有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解生成莨菪醇(Ⅰ)和莨菪酸(Ⅱ)。2.碱性阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有叔胺氮原子,具有较强的碱性,易与酸成盐。如阿托品的pKb1为4.35。3.旋光性氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子，呈左旋体，

8、阿托品结构中虽然有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋，无旋光性。（一）托烷生物碱一般鉴别试验鉴别试验生物碱水解莨菪酸发烟硝酸三硝基衍生物KOH（C2H5OH）固体KOH有色的醌型产物（二）氧化反应本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁