第1章 杂环类药物的分析

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1、第六章杂环类药物的分析TheAnalysisofHeterodrugs杂环化合物：碳环中夹杂有非碳元素原子（如O、S、N等）的环状有机化合物共性：(1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多的一大类药物。(2)多为五元环或六元环，单环或并合环.(3)杂环结构较稳定，不易开环，其性质受杂原子种类、数目、位置影响。(4)杂环上取代基性质较活泼，常用于分析。(5)含氮杂环，其碱性的强弱往往用于分析。本章重点介绍吡啶类吩噻嗪类苯并二氮杂卓类第一节吡啶类药物的分析异烟肼（isoniazid）吡啶（pyridine）尼可刹米（nikethamide）异烟

2、腙（ftivazide）二、结构与性质1.吡啶环弱碱性pKb～8.8，非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别紫外吸收，吡啶环为芳香杂环，有紫外吸收,可用于鉴别或含量测定2.取代基：（1）异烟肼位上酰肼基还原性鉴别或氧化还原滴定法含量测定可与某些羰基试剂发生缩合反应鉴别或比色法含量测定酰肼基易水解引入特殊杂质游离肼（2）尼可刹米位上酰胺基易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。1.吡啶环的开环反应适用于吡啶、′未取代，以及、为烷基或羧基衍生物的药物（

3、1）戊烯二醛反应（König反应）二、鉴别试验（一）吡啶环的反应溴化氰与芳伯胺作用于吡啶环，使氮转为五价。环水解成戊烯二醛，与芳伯胺作用成有色的戊烯二醛衍生物。颜色随所用的芳胺的不同而有所差异。苯胺与联苯胺。原理：异烟肼：戊烯二醛＋苯胺黄色～黄棕色戊烯二醛＋联苯胺淡红～红色异烟肼：需先氧化成异烟酸尼可刹米ChP（2005）【鉴别】（2）取本品1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2.5%苯胺溶液3ml，摇匀，溶液渐显黄色。尼可刹米＋溴化氰戊烯二醛H2O戊烯二醛芳伯胺戊烯二醛衍生物（2）二硝基氯苯反应操作方法：在无水的条件下，将吡

4、啶及其某些衍生物与2，4－二硝基氯苯混合共热或使其热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液显紫红色。条件:本法鉴别异烟肼、尼可刹米,需做适当的处理,即将酰肼基氧化成羧基或将酰胺水解为羧基后进行鉴别异烟腙ChP（2005）【鉴别】取异烟腙约50mg，加2,4－二硝基氯苯50mg与乙醇3m1，置水浴中煮沸2～3min，加10％氢氧化钠溶液2滴，静置后，即显鲜明的红色。2.沉淀反应本类药物具有吡啶环结构，可与重金属盐类及苦味酸等试剂形成沉淀。（1）与氯化汞的反应（2）与铜盐的反应尼可刹米ChP（2005）【鉴别】取本品2滴，加水1ml，摇匀，

5、加硫酸铜试液2滴与硫氰酸胺试液3滴，即生成草绿色沉淀。异烟肼异烟肼与硫酸铜-枸橼酸试液作用产生淡绿色的异烟铜沉淀,加热后肼基将Cu2+还原为红棕色的氧化亚铜沉淀（二）酰肼基团的反应还原反应异烟肼与氨制硝酸银反应，即生成氮气和金属银，在管壁上产生银镜，异烟肼被氧化成异烟酸铵。异烟肼ChP（2005）【鉴别】取异烟肼约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1m1，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。亚硒酸硒另外：2.缩合反应（Ch.P和BP）异烟肼ChP（2005）【鉴别】（1）取本品约0.1g，加水5ml溶解后，加10％香草醛

6、的乙醇溶液1m1，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在105℃干燥后，测定熔点，其熔点为228～231℃，熔融时同时分解。（三）分解产物的反应1.尼可刹米ChP（2005）【鉴别】（1）取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。（四）IR异烟肼ChP（2005）【鉴别】（4）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集166图）一致。尼可刹米ChP（2005）【鉴别】（4）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集135图）一致。三、杂质检查杂质来源原料引入(反应不完全)、降解产生（

7、一）异烟肼中游离肼的检查1.薄层色谱法（TLC）（1）ChP（2005）杂质对照品法取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg（相当于游离肼50µg的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液10µl与对照溶液2µl分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇－丙酮（3∶2）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。异烟肼斑点呈棕橙色，Rf值约为0.21，游离肼斑点呈鲜黄色，Rf值约为0.

8、32.比浊法JP（14）检查方法采用样品中加水杨醛的乙醇溶液，观察混浊的方法来控制游离肼的限量。灵敏度法。取异烟肼0.1g