雄激素拮抗剂和前列腺癌

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1、孙颖浩上海长海医院泌尿外科雄激素拮抗剂和前列腺癌前列腺癌激素治疗CharlesBrentonHugginsNobelPrizeinMedicine,1966去势治疗（Castration）雄激素拮抗剂（Anti-androgen）全雄阻断（TAB）最大雄激素阻断（MAB）联合激素治疗（CAB）雄激素拮抗剂的作用机制（一）－雄激素和雄激素受体男性雄激素由睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状带细胞以胆固醇为前体合成而生成。睾丸间质细胞合成的雄激素主要为睾酮，约占血浆睾酮的95％左右，是男性雄激素的主要来源。虽然只有5％的血浆睾酮来源于的类固醇，但是前列腺中的DHT却有10－

2、40％来源于肾上腺。testosteroneentersthecellandisreducedto5αdihydrotestosterone(DHT)by5α-reductase.DHTbindstotheandrogenreceptor,andthecomplexmovesintothenucleus,wheretranscriptioncontrolofAndrogendependentgenesoccurs.雄激素拮抗剂的作用机制（二）－雄激素和雄激素受体雄激素作用于靶细胞是通过雄激素受体介导的。雄激素受体广泛存在于全身各组织中，也广泛分布在前列腺上皮细胞

3、及部分基质细胞中。DHT同雄激素受体的结合能力要比睾酮对雄激素受体的结合能力大4-5倍。DHT结合到特定基因启动区域并激活雄激素受体，从而调节转录，指导蛋白合成、细胞生长和分化。如果不能与雄激素受体结合，雄激素就不能发挥其生物学效应。雄激素拮抗剂抗雄激素药物的分类－PureAntiandrogensandSteroidalAntiandrogens抗雄激素药物单纯雄激素拮抗剂类固醇雄激素拮抗剂竞争细胞内雄激素（DHT-睾酮）受体位点，同时作为一种孕激素，可以直接抑制垂体LH的产生，降低睾酮的产生。代表药物：醋酸氯羟甲基孕酮（醋酸色普龙，CPA）仅有竞争细胞内雄激

4、素（DHT-睾酮）受体位点的作用，同时可以竞争性的抑制下丘脑的负反馈抑制作用，因此引起继发性的下丘脑GnRH及LH的分泌增加，从而刺激睾酮的分泌。代表药物：氟他胺（福至尔）、尼鲁米特和比卡鲁胺（康士得）。抗雄激素药物的内分泌作用的比较作用结果单纯雄激素拮抗剂类固醇雄激素拮抗剂血浆睾酮（T）↑↓双氢睾酮（DHT）↑↓促黄体生成素（LH）↑↓雌二醇（E2）↑↓前列腺体积↓↓乳房肿大↑↓↓前列腺癌激素治疗方式对血睾酮的影响方式血睾酮（ng/ml）达到最低点时间参考文献正常血睾水平5.72±1.35ng/mLCoffey（1992）(19.8±4.7nmol/L)手术去

5、势正常水平5－10％8.6±3.2hLinetal(1994)0.2(<0.2nmol/)LHRH类似物0.2(<0.2nmol/)3－4weekCampbell’surol(8th)乙烯雌酚1mg/day0.8第7天测定Maclderetal(1972)0.75第4周测定Sheaveretal(1973)3mg/day0.2-0.538.3±15.5daysLinetal(1994)flutamide正常水平的1.5倍Campbell’surol(8th)CPA正常水平的25%Campbell’surol(8th)问题（一）雄激素拮抗剂单药应用与手术去势、药物

6、去势相比效果如何？Seidenfled对MEDLINE,Cancerlit,EMBASE,CochraneLibrarydatabases等几个数据库中1966年3月－1998年8月共1477篇文献，6600名患者的数据统计分析结果如图：DES：3mg/d.NSAAs包括氟他胺750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d.Antiandrogens包括NSAAs以及cyproterone(类固醇雄激素拮抗剂）结论（一）：1、cyproteroneisnotsuperiortononsteroidalantiandrogens.一、单纯雄激素

7、拮抗剂与类固醇雄激素拮抗剂相比，患者的生存率无差别2、Notrialsdirectlycompareddifferentnonsteroidalantiandrogens.Themeta-analysisfoundahazardratiocomparedwithorchiectomyof1.2027(CI,0.973to1.487)forbicalutamideand1.9583(CI,0.369to10.394)forflutamide.二、没有康士德和氟他胺数据的直接对比，如果分别与手术去势相比，康士德的hazardratio是1.2027，而氟他胺是1.9

8、53。结论（二）1、Th