非甾体类雄激素受体拮抗剂的研究进展

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1、•88•现代药物与临床Drugs&Clinic第27卷第2期2012年3月非甾体类雄激素受体拮抗剂的研究进展*王峰，方浩山东大学药学院，山东济南250000摘要：研究发现，雄激素受体与前列腺癌的发生存在密切关系。雄激素拮抗疗法成为临床治疗早期前列腺癌的有效手段，近20年来已有多个药物上市（如氟他胺、羟基氟他胺和比卡鲁胺等），但这些经典的药物在治疗中易产生抗雄激素撤除综合症等问题，因此其应用受到限制。目前，新近研发的非甾体类雄激素受体拮抗剂（如RD162、MDV3100和BMS-641988）活性更强，正进行临床试验，并有望解决过去雄激素受

2、体拮抗剂存在的问题。查阅国内外相关文献，对已上市药物、当前临床研究的药物以及近年发现的小分子雄激素受体抑制剂的研究进展进行综述。关键词：雄激素受体；非甾体类雄激素受体拮抗剂；前列腺癌中图分类号：R977.1文献标志码：A文章编号：1674-5515(2012)02-0088-06Researchprogressonnon-steroidalandrogenreceptorantagonistsWANGFeng,FANGHaoSchoolofPharmaceuticalSciences,ShandongUniversity,Jinan250

3、000,ChinaAbstract:Thestudyhasfoundthatandrogenreceptoriscloselyassociatedwithdevelopmentofprostatecancer,andnow,androgenantagonisttherapyhasbecomeaneffectivewayofclinicaltreatmentforearlyprostatecancer.Anumberofdrugswerelaunchedinthepasttwodecadessuchasflutamide,hydroxyl-

4、flutamide,andbicalutamide.However,theseclassicdrugswereeasyintheanti-androgenwithdrawalsyndromewhichlimitedtheirapplicationinclinical.Atpresent,thenewly-developednon-steroidalandrogenreceptorantagonists(suchasRD162,MDV3100,andBMS-641988)showmorepotentactivityandaretestedi

5、nclinicaltrials,whichcouldsolvetheaboveproblemstosomeextents.Thispapersummarizestheprogressonthelauncheddrugs,thecurrentclinicalstudieddrugsandsmall-moleculeandrogenreceptorantagonistsbasedonrelevantliteratures.Keywords:androgenreceptor;non-steroidalandrogenreceptorantago

6、nists;prostatecancer前列腺癌已成为威胁老年男性健康的重要疾雄激素受体及其拮抗剂的相关研究为开发新型前列病，其发病率在西方国家较高且呈逐年上升的趋势，腺癌治疗药物提供了重要的数据支持。而在过去发病率较低的亚洲国家，近年来患病人数1雄激素受体结构[1-2]增长也在加快。临床治疗前列腺癌常用的方法有雄激素受体（androgenreceptor，AR）属于核手术切除、放射治疗以及阻断雄激素的内分泌疗法受体超家族，该超家族成员众多，但在脊椎动物中等。雄激素与前列腺的生长以及前列腺癌的发生密只存在5种，即黄体酮受体、雌激素受体、雄

7、激素[3]切相关，因此内分泌疗法已成为治疗前列腺癌的有受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。效途径。该方法包括睾丸切除法、雌激素疗法、促AR包含918个氨基酸残基，由此组成3个重要性腺激素释放激素类似物疗法、促性腺激素释放激的结构域，分别是DNA结合域（DNAbinding素拮抗剂疗法、雄激素拮抗疗法等，其中雄激素拮domain，DBD）、配体结合域（ligandbindingdomain，抗疗法既可单独治疗早期前列腺癌也可配合手术进LBD）和氮端结合域（N-terminaldomain，NTD）。行辅助治疗，是当前临床治疗前列腺癌的主要

8、手段在DBD和LBD之间还存在一个核定位信号（nuclear之一。而雄激素受体作为雄激素发挥生物学效应的localizationsignal，NLS），该区域位于DNA结合域靶点，已成为生物医