噻唑烷二酮类药物在2型糖尿病中的临床应用

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1、特别关注TEBIEGUANZHU噻唑烷二酮类药物在2型糖尿病中的临床应用华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科张丹余学锋素抵抗的发展过程中起着至关重要的作用口】。为了噻主萎维持糖代谢的平衡，胰岛B细胞需要分泌更多的胰药物主要是通过增加肝脏和外周胰岛素敏感性来降岛素。随着病情的进展，血糖水平开始升高，慢低空腹血糖(FPG)和糖化血红蛋白(HbA，)的水平，性高血糖尽管能刺激更多的胰岛素分泌，以对抗同时TZD还能保护胰岛B细胞功能。目前在市场上胰岛素抵抗，但高血糖对胰岛B细胞长期持续的刺销售的TZD类药物是罗格列酮和吡格列酮，二者自激会

2、造成B细胞功能受损，高血糖还会导致脂质代2000年上市以来，总的来说患者的耐受性良好，体谢的异常。糖毒性和脂毒性会进一步加重B细胞功重增加和水肿是该类药物最常见的不良反应。针对能受损和衰竭。TZD类药物的临床试验发现，无论是单药治疗，还是结合其他降糖药物联合治疗，TZD类药物都能够TZD药理作用机制良好地改善血糖和血脂，而在心血管风险方面，两过氧化物酶体增生体激活受体(PPARs)是一个种TZD类药物表现出对其不同的影响。本文综合了包括48个核受体的超家族，通过与受体结合调控基近几年的相关文献，论述了TZD类药物在2型糖尿因表达。许多脂

3、肪酸都是PPAR超家族的内源性配病中的临床应用及其不良反应。体。PPARv是PPAR超家族的一员，在脂肪组织中TZD类药物是一类能够降低糖尿病人群FPG；~IJ表达最为丰富，在胰腺B细胞、血管内皮细胞和巨HbA。的口服降糖药，该类药物通过选择性激动核噬细胞中也有表达。罗格列酮和吡格列酮通过结受体PPARY，增加胰岛素敏感性，并对人体的B细合PPARY，改善肝脏、脂肪和骨骼肌的胰岛素抵胞功能、脂代谢以及血管内皮功能有改善作用，同抗。PPARy受体激活后，人体内大量靶基因发生时，大量的临床观察也表明，TZD具有一系列的不改变，作用脂肪组织后

4、使(前)HR肪细胞发生分化，良反应，包括潜在心血管风险(主要为罗格列酮；而脂肪组织能够更加易于摄取甘油三酯，血浆中的游吡格列酮具有心血管保护作用)、水钠潴留、体重增离脂肪酸水平降低，这也间接地促进了骨骼肌的葡加及其对骨代谢的影响等。最早的TZD类药物——萄糖摄取，从而减轻了胰岛素抵抗。曲格列酮】，由于严重的肝毒性已经撤市，目前正在使用的TZD主要为罗格列酮和吡格列酮。针对不TZD药代动力学同的糖尿病患者而言，TZD既能单药使用，也能与TZD在IZl服时生物利用率较高，99％以上与血磺脲类、双胍类等FI服药联合，还能和胰岛素联浆蛋白结合。

5、罗格列酮和吡格列酮主要通过甲苯磺用，均能有效地控制血糖水平。丁脲羟化酶CYP2C8代谢，一小部分通过CYP2C9代谢。肝功能正常时，罗格列酮的半衰期为3～44,2型糖尿病的病理生理学机制时，而吡格列酮为5～6小时。罗格列酮单药服用2型糖尿病的发病机制十分复杂，主要病理生时，血浆中药物浓度1小时即可达到峰值，其代谢理机制是胰岛素抵抗和B细胞功能受损。胰岛素抵产物对血糖没有影响。临床研究发现，罗格列酮日抗与肥胖密切相关，研究表明，脂肪沉积和人体剂量为4mg时，4mgqd与2mgbid的药效没有明显区脂肪分布异常导致了骨骼肌和肝脏对胰岛素的敏

6、别，但当日剂量为8mg时，4ragbid的药效优于8mg感性降低，其中内脏和骨骼肌的脂肪分布在胰岛qdl4]。吡格列酮药物本身和活性产物均有降糖作20药品评价2o10年第7卷第13期特别关注TEBIEGUANZHU用，两种活性代谢产物的半衰期则为26～28小时，者的HbA。水平(均下降1．4％)，但吡格列酮降低FPG吡格列酮药物作用时间更长，因此吡格列酮一般建的作用要明显优于格列齐特(2．4VS2．0mmol／L)。在议一天服用一次。一项长达24周的DPP-4抑制剂Vildagliptin(100mg／d；n=519)和罗格列酮(Smg

7、／d；n=267)的随机双盲对照TZD治疗2型糖尿病研究中发现Vildagliptin与罗格列酮具有同等的降按照2009年10月AACE(美国临床内分泌医师学糖效果(HbA1．1％VS1．3％)，但罗格列酮组的会)~HACE(美国内分泌学会)发表的联合声明，TZDFPG较Vildagliptin组的下降更为明显(2．3mmol／LVS已成为2型糖尿病患者治疗的一线用药。TZD可以1．3mmol／L)[9】o单药治疗那些饮食和运动控制效果不佳的胰岛素抵2．联合治疗抗患者及不适于使用二甲双胍的患者，也可以和其TZD与胰岛素和其他口服降糖药联

8、合治疗均能他口服降糖药、胰岛素或DPP一4抑制剂联合治疗。良好地控制血糖。吡格列酮与胰岛素联合治疗不仅1．单药治疗能够显著改善2型糖尿病患者的血糖控制，而且能TZD对2型糖尿病患者的降糖作用已经有大量够降低