噻唑烷二酮类药物对糖尿病肾病的保护作用

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1、维普资讯http://www.cqvip.com·l68·国外医学内科学分册200生4月第32—鲞第噻唑烷二酮类药物对糖尿病肾病的保护作用耿厚法综述；缪珩审校摘要：噻唑烷二酮类(TZD)药物为一类过氧化酶增殖体活化受体一激动利，具有‘{F常广泛的作用，除了增加胰岛素敏感性而降低血糖、血脂之外，TZD埘糖尿病患者还表现降低血、改善血管内皮功能、抑制炎症反应等作用最近研究提示TZI)对精尿病肾柄有保护作用，其机制可能与TZD抑制二脂酰甘油一蛋激酶C一细胞外信号调节激酶途的激滔仃天关键词：噻畔烷二酮类；过氧

2、化酶增殖体活化受体；糖尿病肾病中图分类号：R587．i文献标识码：A文章编号：1004—2369(2005)04-0168-04糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)是TZD药物主要包括匹格列酮和罗格列酮，糖尿病晚期最主要的并发症之一，而每年新增其主要作用是改善帻岛素抵抗(insulinresis—的终末期肾病中，糖尿病所致者所占比例逐年tanse，IR)及相关代谢紊乱，是一类新型的胰岛升高，据欧美的一项调查结果显示其所占比例素增敏剂，目前已经广泛应用于临床=TZD药达50％。DN

3、早期主要表现为肾脏肥大、肾小物的靶分子PI’AR一是一类由配体激活的卡亥转球及肾小管基底膜增厚、肾小球内高灌注、高跨录因子，属于Ⅱ型核受体超家族的成员，主要表膜压并逐渐进展为肾小球细胞外基质增生、肾达于脂肪细胞和肝细胞，在肾脏系膜细胞也有小球硬化，最终发展为肾功能衰竭，已成为糖尿一定数量的表达，在脂肪细胞分化和脂质代谢病患者最主要的死亡原因之一：DN一旦形中起着重要作用：TZD药物与PPAR一结合并成，治疗是困难的，因此关键在于预防：新型抗使之激活后与维甲酸类x受体(retinoidxre—糖尿病药物

4、噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones，ceptors，RXR)或皮质类固醇激素受体形成二聚TZD)的出现开拓了人们的视野，为DN防治的体，再结合于特异DNA序列而使其靶基因激研究领域注人了新鲜的活力。TZD药物的作用活。许多参与脂代谢的酶，如脂蛋白脂酶、机制主要是通过激活过氧化物酶增殖体活化受羟甲基戊二单酰辅酶A(3-hydroxy一3一methylglu—体一(peroxisomeproliferator—activatedreceptors，taryl—coenzylne，HMG—C

5、oA)合酶、激活性蛋白激PPAR一)而发挥胰岛素增敏作用，从而有益于酶l(activatedproteinkinase，AP-1)等，以及一糖尿病患者的血糖控制；另一方面，TZD药物能些糖代谢的关键酶，如葡萄糖激酶、磷酸烯醇式够通过一种独立于其胰岛素增敏作用之外的新丙酮酸羧激酶都属于此类基因的表达产物。因型机制预防肾小球功能障碍的进一步发展，并此，PPAR一激活之后通过增加靶基因表达产显著改善糖尿病患者的肾小球高滤过状态和白物的生成而调节机体的糖脂代谢，增加靶组织蛋白尿症状’：以下就TZD药物在DN的

6、防的胰岛素敏感性，从而改善外周胰岛素抵抗。治中的作用及其可能机制的研究进展作一综1．1TZD药物对血糖控制的影响述。研究表明，匹格列酮及罗格列酮都能够显1TZD药物的主要作用机制著降低链脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)诱导的收稿日期：2003—10—13；修回日期：2004-08—20作者单位：南京医科大学第二附属医院内分泌科．江苏南京21001l维普资讯http://www.cqvip.com国外医学内科学分册2005年4J_]第32鲞筮·169·糖尿病大鼠及2型糖尿病患者的空腹血糖

7、、糖验发现氧化低密度脂蛋白(oxLDL)与单核巨噬化血红蛋白(HbA)及胰岛素水平。TZD细胞系起着关键作用。oxLDL具有单核细胞趋降血糖效应主要是由于其增加肌肉及脂肪组枳化作用，巨噬细胞能表达清除oxLDL的受体，对胰岛素的敏感性，从而促进外周组织对葡萄oxLDL被巨噬细胞摄入后刺激巨噬细胞合成生糖的摄取和利用，并且增加肝脏糖原合成以及长因子、细胞因子及其它促进基质合成的介质，抑制肝脏的糖异生过程。另外，TZD药物与其中转化生长因子(TGF—B)、金属蛋白酶组织PPAR一^y结合后还能促进葡萄糖转

8、运蛋白4抑制因子(TIMP．1)的升高与肾脏间质的纤维(glucosetransporter4，GLUT-4)的表达，增加胰化密切相关。研究表明在STZ诱导的糖尿岛素受体的表达及活性。病大鼠及2型糖尿病患者，应用TZD治疗可以1．2TZD药物对脂肪细胞分化及其分泌功能显著改善其血脂异常，所有的TZD都能升高血的影响浆HDL—C水平，而曲格列酮和匹格列酮能够降近年研究表明，脂肪细胞不仅是能量储备低血清中甘油三酯含量和游离脂肪酸水平，所器官，而且脂肪细胞还可