噻唑烷二酮类药物抑制肿瘤细胞作用的研究和分

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1、噻唑烷二酮类药物抑制肿瘤细胞作用的研究和分转载《上海医药》过氧化物增殖活化受体（PPARs）是核受体超家族成员，PPARs超家族有3个亚型：、/和，是细胞自我稳定的关键配体活化转录调节因子。PPAR-受刺激后可诱导细胞周期停止，也会促进脂肪细胞的末期分化。仅在PPAR：RXR（视黄醇X受体）异源二聚体的形式下，PPAR-激动剂才与DNA连接[1-2]。噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones，TZDs）是合成的PPAR-配体，临床上用于治疗2型糖尿病[3]；TZDs抑制有丝分裂原激活蛋白（mitogen

2、-activatedprotein，MAP）激酶活性，使PPAR-磷酸化，诱导分化和生长抑制，对肿瘤可能发挥抑制作用。本文从体内外动物试验研究和临床试验研究两个方面，对其抑制肿瘤细胞的作用予以综述。1体内外动物实验研究1.1TZDs对前列腺细胞、滤泡癌细胞系的影响促分化药物可能增强放疗对甲状腺癌的再敏感性。对于一些癌细胞系具有潜在分化作用，这些功能通过PPAR-进行调控。Frohlich等-胸腺嘧啶脱氧核苷吸收和细胞数量。膜碎片的碘-钠同向转移数量明显增加，然而在治疗过程中甲状腺球蛋白未受影响，拮抗剂的加入并未阻止这

3、些作用，视黄醇的协同作用并未检测到。所有转染的细胞表达PPAR-和PXR-，但TZDs并未改变这些表达。因曲格列酮是其它药物作用的2倍，可能适于去分化前列腺癌的再分化治疗。根据PPAR-激动剂TZDs家族对前列腺癌潜在的治疗作用，Yang等[5]评估了这类药物抑制前列腺癌细胞分泌前列腺特异抗原（prostatespecificantigen，PSA）的机制。他们的研究证实，TZDs对PSA的下调作用独立于PPAR-活化通路；不管PPAR-激动剂的效能如何，它对于PSA的下调作用是结构特异性的；与母化合物相比，曲格列酮

4、和环格列酮的PPAR-非活性类似物△2TG和△2CG能够更强地抑制二氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）刺激的PSA分泌。尽管10M的曲格列酮和△2TG显著抑制PSA分泌，它们并没有改变雄激素受体（androgenreceptor，AR）的表达水平，或没有影响到DHT活化的AR核易位。基因核染色免疫沉淀研究显示，曲格列酮和△2TG阻断了AR吸收PSA促进因子中的雄激素反应元素。该研究就提出了一个问题，曲格列酮降低前列腺癌患者PSA水平的作用是否具有临床治疗相关性。曲格列酮抗肿瘤作用的剂量数倍高于其

5、下调PSA的剂量，很难达到治疗剂量；高剂量的曲格列酮和△2TG能够抑制AR的表达。从平行的角度来说，从PPAR-激动剂活性中分离出下调AR的功能，提供了一个应用曲格列酮设计AR抑制剂的平台。1.2TZDs对胰腺癌细胞系的影响Galli等[6]分析了两种TZDs药物（罗格列酮和吡格列酮）对于人胰腺癌细胞系浸润的影响，以评价这些药物对于胰腺癌的潜在治疗作用。他们采用逆转录PCR检测人胰腺癌细胞系PPAR的表达，以odifiedBoydenchamber）来进行，用明胶酶谱法评估明胶分解和纤维蛋白融解程度。结果发现，TZD

6、s抑制胰腺癌细胞的浸润，影响明胶分解和纤维蛋白融解的活性，其机制独立于PPAR，与基质金属蛋白酶2（matrixmetalloproteinase-2，MMP-2）和纤溶酶原激活物抑制因子-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）的表达有关。TZDs对于胰腺癌细胞的生长和浸润具有潜在的抑制作用，提示这些药物可能用于人类胰腺癌的防治。1.3TZDs对卵巢癌细胞系的影响近年来的体内和体外研究表明，在癌症治疗中，特异性的PPAR配体作为细胞周期的调控者而起作用。为研究TZDs对人卵巢

7、癌的作用机制，Kim等对于多种人卵巢癌细胞系（NIH：OVCAR3，SKOV3，SNU8，SNU840，SNU251，2774）进行观察。合成的PPAR配体曲格列酮诱导了癌细胞呈剂量依赖型的生长抑制，而且，其它的PPAR配体（吡格列酮，环格列酮）在多种浓度下也都有类似的效果。人卵巢癌细胞系PPAR-mRNA的表达用RT-PCR检测，但生长抑制作用与PPAR-mRNA水平并未构成依赖型。加入视黄醇酸受体的合成配体视黄醇9-cis视黄酸后，TZDs调节的生长抑制作用并未增强。尽管这些化合物（曲格列酮）与PPAR转录因子结

8、合后起到激动剂的作用，研究表明，TZDs在凋亡等诸多功能方面，独立于PPAR通路而起作用。流式细胞仪研究表明，细胞周期在G1期时即发生停止，随后伴以亚G1波峰的出现。曲格列酮增加了2774、SNU251的凋亡细胞数量，但在SKOV3、SNU840、SNU8和NIH：OVCAR3中，凋亡细胞数量并未增加。在曲格列酮或环格列酮用药24h和48h后，