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1、囉啤烷二酮类的临床应用福逑省人民保院内分泌科衡先培核激素受体超家族配基依赖的转录因子包括过氧化物酶增殖体活化受体y(PPARy)与PPAR"、PPARa等,对人体代谢具有重要调节作用。其中PPARy激动增加胰岛素(INS)敏感性，决定对生长因子释放、细胞因子的产生、细胞增殖和迁移、细胞外基质的重塑和对细胞循环节数和分化的控制等的调节PPAR,与PPARy作川儿乎相反；PPARn激动剂主要用于降低血脂。嚎哇烷二酮类(Thiazolidinediones,TZDs)是PPARy激动剂,包押i曲格列酮(Troglitazone,TRO)、罗格
2、列酮(Rosiglitazone,ROS)、比格列酮(Pioglitazone,PIO)、环格列酮(ciglitazone,CI)、达格列酮(darglitazone,DAR)。另有PPARy与PPAR.双激动剂如RagaglitazaroTZDs丄要用于防治糖尿病，近來发现具冇其它直接或间接作用，如心血管保护、治疗PCOS、预防T2DM、治疗非酒精性脂肪肝炎、增加骨密度、调整夜间血压、抗炎等。1、INS增敏：是该类药的基本的作用，通过激动PPARy来实现。但对其实现增敏的方式又有不同的认识。一是大量增加HMW脂联素多聚体，导致肝INS
3、增橄⑵。二是影响脂肪的分布，如降低肌肉脂肪，促迹肌肉、内脏脂肪转移到皮F；缩小脂肪细胞容积，增加皮卜小脂肪细胞的数量⑶；三是降低高雄激索血症4裂四是改善TNS和磷脂酰肌醇-3,4,5-(P0J3激活蛋白激酶C-zeta的缺陷，从而改善TNS对葡萄糖的转运等⑹。不少研究证实了TZDs的增敏效果。如对于具有显著的胰岛索抵抗(TR)而更易发生T2DM的非洲美国人(M),TRO治疗24个月厉增加了AA的TNS敏感性⑺；PTO每天45mg治疗10周，可使TNS敏感性增加65%⑶。DAR治疗14天，在降低24h血浆葡萄糖曲线F而积的同时，也使24h
4、血浆TNS曲线F而积降低⑻。如果在格列苯豚lOmgbid治疗的T2DM加JIJTRO,并与加入二甲双弧对照,以高TNS正葡萄糖钳铁试验测定胰岛索抵抗指数(TRT),则TR0组卜降的幅度是二甲双弧组的2倍⑼。ROS每天4mg或8mg治疗26周,可使IR分别降低16.0%或24.6%[10联合应用ROS和二甲双肌治疗T2DM550例,以HOMA模型评估IR和B细胞功能,则ROS4mgqd组能降低TR16%,增加B细胞功能19%；8mgqd能降低TR37%,增加B细胞功能33%[1，]0但对T2DM高危的西班牙青年妇女，TRO没能显示出增敏
5、效果问。2、降低血糖：主要通过增加TNS敏感性来实现，可使TNS刺激的葡萄摄取增加和糖原合成增加。适量的TNS和肯定的TR是TZDs发挥降糖作用的必备条件，临床当对胰岛功能和IR作适当评估以利更好应用TZDso大庆研究提示我国1/3IGT没有明显IR；H本研究发现BMI227的T2DM88%有IR,21.5-27者50%有IR,W21.5%者仅8%有IR⑶。目前国内主要用PI0和ROS,因考虑到副作用风险,均宜小剂量(ROS4mgqd,PIO15mgqd)开始，1〜2周后复查肝功，肝功能高于正常上限2倍者宜停用。如肝功能正常可根据情况剂
6、量加倍。都具有起效较慢的缺点，大多耍用4-8周才见到血糖改善，坟佳疗效出现在2-3个月。临床偶也见到即用即效者。美国费城内分泌糖尿病代谢研究中心对8例T2DM安慰剂(PLA)治疗2个月后，给予ROS治疗2个月，结果TNS刺激的葡萄糖摄取显著增加(从17.1到26.4mmol/kgmin,p<0.01),TNS刺激的糖原合成也从4.8mmol/kgmin上升到13.4mmol/kgmin,P<0.03[,41o一棕T2DM病例数为493例的研究,在经4周PLA处理后随机分为ROS2mgbid组、4mgbid组、PLA组,疗程26周。结果与
7、PLA比较,ROS分别使HbAlcF降1.2%及1・5%,FPG分别下降3.22mmol/L及4.22mmol/L,空腹血浆胰岛素和胰岛素前体都明显下降何。829例在美国318个内分泌医疗机构接受二甲双恥或/和磺淼类治疗的T2DM,力叭PTO或ROS治疗后，均可使HbAlc卜降大约1%何。徳国Bluher等通过随机多中心、公开抽签的方式，研究了PTO45mgqd连续应用26周或以上治疗131例T2DM的情况后总结出，T2DM者PPAR-gamma基因Prol2Ala和Prol2Pro变异与PI0治疗反应率无相关性。FPG>llmmol/
8、L,HbAlc>9.0%,BMI>32kg/m2,基线空腹C-肽浓度>2.5pmol/L是影响PTO疗效的主要混合因索閃。单用磺服类(格列苯腺、格列齐特、格列【I比嗪)治疗的824例T2DM,随机分为ROS
