肾素抑制剂阿利吉仑及其临床研究进展

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1、万方数据医药综述MEDICALANDPHARMACEUTICALSUMMARIES肾素抑制剂阿利吉仑及其临床研究进展许文艳郭哗垄钟静芬时惠麟(上海医药工业研究院上海200437)中图分类号：R972文献标识码：A文章编号：1006—1533(2009)11—0517—04阿利吉仑(aliskiren)是由诺华公司研发的非肽类肾素抑制剂，2007年3月获美国FDA批准，作为单一用药或与其它药物联用治疗高血压，是目前已上市的唯一一个肾素抑制剂类抗高血压药。临床研究证明，口服阿利吉仑能有效降低血压，安全性、耐受性良好。1研发背景肾素一血管紧张素一醛固酮系

2、统(RAAS)在调节血压的过程中起着重要作用。虽然通过直接抑制肾素活性而阻滞RAAS的抗高血压药物的研究早已为人们关注，但肾素抑制剂的发展却经历了漫长而曲折的历程。肾素抑制剂的发展主要经历了三个阶段⋯。第一代为血管紧张素原类似物，活性低且代谢不稳定；第二代为拟肽类化合物，在动物及人的研究中被证明能够降低血压，但由于口服生物利用低或作用持续时间短而未能在临床应用。第三代为非肽类抑制剂，系运用晶体结构学和基于结构的药物设计等手段设计的化合物。阿利吉仑即属此类化合物。与前两代肾素抑制剂不同，阿利吉仑结构中无肽键，药效基团为类似肽键结构的羟基和氨基片段，而

3、芳环上甲氧基丙氧基等疏水性基团则是其辅助药效基团。阿利吉仑的选择性高，结合力强(IC卯=0．6nmol／L)，降压效果显著‘2

4、。2作用机制阿利吉仑与肾素结合，剂量依赖性地降低肾素活性，减少血管紧张素原(AGT)向血管紧张素I(AngI)的转化，从源头上减少RAAS的主要活性肽——血管紧张素Ⅱ(AngII)的生成。阿利吉仑在阻止AngI和AngII生成的同时，不会引起AGT水平的增高。此外，阿利吉仑能降低血浆和尿中的醛固酮水平，促进尿钠排泄，而尿钾排泄不变，与利尿剂相比出现低钾血症的几率很小。相比之下，ACE抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体阻

5、断剂(ARB)作用于RAAS的中间阶段，长期应用ACEI或ARB会使循环及组织中的AngII浓度逐渐回升到治疗前水平，导致RAAS的阻断不完全，临床疗效下降。上海医药2009年第30卷第ll期阿利吉仑的另一特点在于它能降低血浆肾素活性(PRA)，而ACEI和ARB均升高PRA。研究表明，PRA的升高与高血压患者发生心肌梗死几率增加密切相关。PRA还与靶器官受损有关。因此，与ACEI及ABR相比，阿利吉仑对心脏、肾脏等靶器官具有保护作用。这也是阿利吉仑与其它抗高血压药物联用的基础之一。3药理学特点3．1药动学‘3】阿利吉仑口服生物利用度低，仅为2．5

6、％。与高脂肪餐同服时，平均AUC和Cmax分别降低7l％和85％。服药后1—3h可达到最高血药浓度。清除速率慢，血浆半衰期达23—70h。阿利吉仑每天1次给药，7—8d达到血药稳态水平。在人体中，阿利吉仑的血浆蛋白结合率大约为47％一51％。体外研究表明，阿利吉仑的代谢酶是CYP3A4。阿利吉仑对CYP1A2、2C8、2C19、2D6、2El和3A无抑制作用。事实上，在健康志愿者中联用阿利吉仑，并没有影响CYP3A4底物洛伐他汀或氨氯地平的药动学参数_1。最新研究表明”’，阿利吉仑为P一糖蛋白的底物，但不抑制P一糖蛋白的作用，与地高辛、阿伐他汀和酮

7、康唑等药物的相互作用较低。可以预测，阿利吉仑与P一糖蛋白、CPY3A4、OATP等的底物或抑制剂类药物的相互作用较小。绝大部分阿利吉仑以原形由粪便排泄，只有约占给药量0．1％一1．1％的药物经尿液排泄。在白种人和日本人及不同性别的人群中，阿利吉仑的药动学和药效学参数无明显差异。阿利吉仑在各个年龄组中的耐受性良好，包括年龄很大的老人。在65岁以上患者与年轻患者间，阿利吉仑的降压效果类似。3．2药效学一项为期4wk的试验发现怕1，轻、中度高血压患者每天口服阿利吉仑75、150和300mg，收缩压和舒张压明显下降，并可维持24h，与每天服用100mg氯沙

8、坦的降压疗效大致相当。阿利吉仑对白天收缩压较高的患者及以往未接受过降压治疗患者的降压效果更明显。另一项研究是对轻至中度高血压患者进行的为期8517万方数据wk的随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验(／／,=652)¨J。阿利吉仑150、300和600mg组的平均坐位收缩压(sBp)／舒张压(DBP)的谷值分别降低11．4／9．3、15．8／11．8和15．7／11．5mmHg，与安慰剂组(5．3／6．3mmHg)相比有显著差异。每天口服阿利吉仑150mg的降压效果与厄贝沙坦150mg相当，剂量大于300mg的降压效果明显优于厄贝沙坦150mg。III

9、期临床研究中，一项为期8wk的多中心、随机、双盲、对照研究悼1通过动态血压监测发现，阿利吉仑(150、300和600mg)