阿利吉仑基本信息

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1、阿利吉仑是近年来合成的第一个口服、非肽类、直接肾素抑制剂。相对分子质量为609.8(游离碱为551.8)，理化性质稳定，水溶性高，半富马酸盐为白色或类黄色结晶性粉末。2007年3月6日抗高血压药阿利吉仑(商品名：Tekturna)被美国食品药品监齊管理局(FDA)批准上市。市场上出售的Tektuma为含阿利吉仑游离碱150mg和300mg的薄膜衣片。目前，国内外文献对阿利吉仑已有大量的介绍，现将肾素抑制剂阿利吉仑抗高血压的临床试验、临床评价、不良反应和注意事项等综述如下。1阿利吉仑的作用机制肾素(renin)是肾小球旁器分泌的一种蛋白水解酶，最初以无活性的酶原形式分泌，称肾素

2、原(pmrcnin)(含40f)个氨基酸残基)，其后转变为有活性的肾素(含340个氨基酸残基)。肾素能水解血管紧张素原(angiotensinogen,Ang叫生成血管紧张素I(angiotensinI,AngI);AngI在血管紧张素转换酶(ACE)的催化下转变成有活性血管紧张素II(angiotensinII,AnglI)。0前皆素血管紧张素系统(renin2angiotensinsystem,RAS)阻断剂治疗高血压的机制是从以下3个位点进行阻断：①肾素抑制剂可减少AngN向AngI的转化；②血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)减少AngII的产生；③血管紧张素受体阻断剂

3、(ARB)阯断AngII的生物学活性。由于阯断机制不同，ACEI和ARB均可以使血浆特素活性(plasmareninactivity,PRA)升高，而肾素抑制剂可以插入肾素分子结构两端中间的裂隙而肌断了肾素酶活性，从而抑制肾素，降低PRA，使AngI和AngII的水平下降。尽管ARB和ACEI类药物阻断了AngII的生成和起效，侃PRA代偿反应性升高，导致了RAS的持续激活效应。大量实验表明肾素抑制剂与ARB或ACEI合用，可以抑制这一效应，优于单一用药。2007年3月6日诺华(Novartis)公司宣布，他们收到了美国FDA对其申报的成人抗高血压药阿利吉仑(aliskire

4、n)的批准文件，并同意以商品名Tekturna上市。据估计其一年的销售额可达10亿美元。国内对阿利吉仑己有综述[1]和介绍[2]，重SZ之处笔者不予赘述。仅就近2年的文献，评述该药治疗高血压的现状。为了治疗高血压，50年来人们一直在制备和纯化多肽类的肾素抑制剂，但肽类不稳定，故临床效果不佳。至今，随着分子生物学的发展，根据构效关系的理论合成了第一个口服有效，相对分子质量小，理化性质稳定的非肽类直接肾素抑制剂阿利吉仑[3]。阿利吉仑半富马酸盐为白色或类黄色结晶性粉末，相对分子质量60918(游离碱为55118),溶于磷酸缓冲液和n2辛醇，在水屮的溶解度属于生物药剂学分类系统(B

5、CS)中的高溶解性(highlysolu2ble),即指本品最高剂量可以溶解于彡250mLpH为1至715的水中。市场上出售的Tektuma为含阿利吉仑游离碱150和300mg的薄膜衣片。其片剂所用的辅料包括下列成分：胶性二氧化硅，交联PVP,轻丙中纤维素(hypromel-1osc)，氧化铁着色剂，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚维酮(povidone),滑石粉和二氧化駄[4]O1药理学H1药效学目前可从3个位点阻断肾素2血管紧张素2醛固酮系统(RAAS):首先是肾素抑制剂如阿利吉仑，它可以减少血管紧张素原向无活性的十肽血管紧张素I(AngI)的转化；其次是血管紧张素转换

6、酶抑制剂(ACEI)减少有活性的八肽血管紧张素II(AngII)的产生；第三就是ATI受体阻断剂(ARB)阻断AngII的生物学活性。以上个位点中每个环节都可以产生降低血压的作川。由于抗高血压药阻断RAAS的机制不同，ACEI和ARB均可以使血浆肾素活性(PRA)升高，而阿利吉仑可以插入肾素分子结构两端屮间的裂隙而阻断了肾素酶活性，从而抑制肾素，降低PRA，使AngI和AngII的水平下降[3]O112药动学[4]阿利吉仑较难吸收(生物利用度约215%),有蓄积，半袞期为24〜48h，约7〜8d达到稳态血浓度。po后，阿利吉仑1〜3h达到峰浓度，当食用高脂肪餐吋，平均AUC和

7、Pmax可分别减少71%和85%。阿利吉仑的代谢和消除报道不一致：有报道[4]主要代谢阿利吉仑的酶是CYP3A4,口服吸收药物剂S:的1/4以原型自尿中排出；也有报道[2]阿利吉仑经非细胞色素P450代谢，几乎完全由粪便排泄(9019%),经尿液冋收仅016%。2临床试验[4]211单用阿利吉仑治疗对2730例患者，给予阿利吉仑的剂量为75〜600mg;安慰剂对照组为1231例患者。结果表明，在用药治疗的2周内，血压下降者占85%〜90%;所有病例在剂量为150〜300mg时就4以观察到疗效；连续使用阿