肾素抑制剂阿利吉仑及其研究进展课件

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1、肾素抑制剂——阿利吉仑及其研究进展阿利吉仑(aliskiren，商品名Tekturna)。其化学名为：(2s，4s，5s，7S)一N一(2一氨甲酰基一2一甲基丙基)一5-氨基4．羟基_2，7一二异丙基一8一[4一甲氧基一3一(3一甲氧基丙氧基)苯基]一辛胺半富马酸盐是直接抑制肾素的新型降压药于2007年3月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准分子量=609.8在体液与水中溶解度高非肽药物，适合口服给药单独或与其他抗高血压药联用治疗高血压阿利吉仑结构式药理作用ACEI阿利吉仑具有降低PRA的独特优势↓↑↓↓阿利吉仑↑↑↑↑ARB↑↑↓↑AC

2、EIPRA肾素AngIIAngIAziziMetal.2006;Adaptedfrom:MüllerDN&LuftFC.2006反馈回路AT1受体肾素AngI血管紧张素原AngII直接肾素抑制ARBsACE非ACE途径ACE抑制剂理论优势？心肾保护:现已确定肾素活性升高是一个重要危险因素，可使心肾原因死亡率提高4-6倍不良反应苏定冯，陈丰原.心血管药理学[M],2011,297药效学/药动学口服生物利用度低，在人类仅为2.5%。阿利吉仑一天一次，有效控制血压超过24小时，300mg/d时谷/峰比值为98%阿利吉仑半衰期为40小时，在24小时内的每个时间

3、点上均能有效降压，降压效果持久，停止治疗几周后，血压逐渐回至基线水平，突然停止治疗，血压无反弹在代谢过程中大部分经粪便和尿液以原形排出,只有1.4%的口服剂量，经细胞色素P450同功酶CYP3A4代谢。MHRA警告阿利克仑的不良反应.药物不良反应杂志,2009,11（3）：223阿利吉仑的不良反应常见:腹泻(2．O％～2．3％)、头痛、头晕其他：低血压、咳嗽、皮疹、高尿酸血症、痛风和肾结石需要特别注意的ADR:过敏引起头颈部血管性水肿,患有肾动脉狭窄、有肾功能障碍危险因素的患者应谨慎使用阿利吉仑MHRA警告阿利克仑的不良反应.药物不良反应杂志,2009

4、,11（3）：223注意事项阿利吉仑在特殊人群中的应用最主要的应该注意避免用于妊娠妇女，因为可能致胎儿和新生儿患病和死亡。当阿利吉仑与环孢霉素或伊曲康唑同时给予时，阿利吉仑的血浓度显著增高。阿利吉仑剂量依赖效应研究设计8周2–4周安慰剂导入期安慰剂n=131阿利吉仑150mgn=127阿利吉仑300mgn=130阿利吉仑600mgn=130厄贝沙坦150mgn=134n=652GradmanAH,etal.2005(Study2201)随机化阿利吉仑单药降压疗效呈剂量依赖性，优于厄贝沙坦或与厄贝沙坦相当*P<0.02vs安慰剂;**P<0.005;**

5、*P<0.0005vs安慰剂GradmanAH,etal.2005(Study2201)0−15−5−20−10n=133n=129n=130n=127n=130*********P=0.005P=0.01安慰剂150300600150n=133n=129n=130n=127n=130************阿利吉仑(mg)DBPSBP厄贝沙坦(mg)阿利吉仑(mg)厄贝沙坦(mg)安慰剂150300600150−6.3−9.3−11.8−11.5−8.9−5.3−11.4−15.8−15.7−12.58周时，与基线相比，平均坐位血压变化值(mmHg)

6、本品推荐剂量为150mg，qd，必要时可增至300mg，qd。超过300mg不仅不增加降压作用，还可能增加腹泻发生率。阿利吉仑与雷米普利降压疗效对照试验设计†逐步增加阿利吉仑或雷米普利剂量，联合HCTZ（氢氯噻嗪）12.5mg，必要的话增加HCTZ剂量，直至患者血压<140/90mmHg。所有给药方式均为一天一次。AndersenK,etal.2008(Study2306)阿利吉仑150mg安慰剂阿利吉仑300mg雷米普利5mg雷米普利10mg阳性对照期(双盲)†n=420n=422+HCTZ12.58周2–4周6周6周6周+HCTZ25mg+HCTZ

7、12.5+HCTZ25mg安慰剂4周再随机化随机化安慰剂对照撤药期(双盲)与雷米普利单药治疗相比较，阿利吉仑单药治疗降压疗效略优与基线时相比，平均坐位血压变化的平均值(mmHg)**P<0.01vs雷米普利†P<0.0001(非劣性)vsr雷米普利n值表示每组中随机化患者人数AndersenK,etal.2008(Study2306)雷米普利5或10mg0−15−10−20−56周12周n=420n=422−11.3−9.7**6周12周n=420n=422−11.3−14.0**n=420n=422−10.5−9.5†n=420n=422−10.5−

8、12.9**DBPSBP雷米普利5mg阿利吉仑150mg阿利吉仑150or300mg阿利吉仑在