[经典]阿利吉仑及其临床研究概况.doc

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1、［经典］阿利吉仑及其临床研究概况阿利吉仑及其临床研究概况【摘要】阿利吉仑(aliskiren)是由诺华制药公司首创的新型口服低分子量非肽类肾素抑制剂，它作用于RAS的第一限速步骤，不同于ACET及ARB;它不含肽链不引起含肽链的其他肾素抑制剂所产生的不良反应。是首个合成的新型非肽类肾素抑制剂。是一种治疗肾素型高血压、安全、有效的口服新药。【关键词】阿利吉仑；肾素抑制剂;肾素型高血压阿利吉仑(aliskiren)是由诺华制药公司首创非肽类新型口服低分子量非肽类肾素抑制剂，经临床研究具有良好的降压作用(对肾素型高血压降压效果更好)，已成为副作用少，用药安全的全

2、新型抗治疗肾素型高血压的新药。它没有以往肾素抑制剂如雷米吉仑(remikiren),依那吉仑(enalkiren)等分子中延伸的肽链，因此也就没有以往肾素抑制剂的副作用。而阿利吉仑具有自己的游离碱其分子式:COO30OHOO53ONO30O6,以半延胡索酸盐形式存在。与许多的肽类肾素抑制剂相比，阿利吉仑具有更好的理化性质，亲水性强(pH-7.4时,logPo/w二2.45),水溶性好(pH=7.4时,<350g/L),这些特性被认为是口服生物利用度好的首要条件［1］。本文将其药理作用、药物动力学特征及其临床应用研究概况作一综述。1药理作用高血压及其心血管并

3、发症的发生、发展过程中起到重要作用的是肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensinsystem,RAS)被激活［2］。肾素是催化RAS的第一限速步骤，血管紧张素II(AngII)是RAS的主要活性肽，在RAS激活过程中2个关键性限速酶是肾素和血管紧张素转换酶(ACE),RAS的生物效应几乎均通过AngII与其相应受体作用而介导的。由此可见，有3个位点可阻断RAS的病理作用，即肾素抑制剂减少血管紧张肽原(AT-0)向血管紧张素I(AngI)转化;血管紧张素转换酶抑制剂(ACE1)减少AngII的产生;AT-1受体拮抗药(ARB)阻断AngII的病

4、理作用。由于作用部位不同，3种RAS阻断剂的药理作用也不尽相同［3］oACEI和ARB均升高血浆肾素活性(PRA),而作为肾素抑制剂，阿利吉仑作用于RAS的第一限速酶环节，即可显著而持续地减低PRA,降低AngI和AngII水平。由于阿利吉仑是抑制第…限速酶，即从源头上抑制RAS,比ACEI能更有效地减少AngII生成。Sica等［4］研究证明AngII从ACE经典途径生成仅30%〜40%,另外60%-70%是从旁路生成的，而ACEI不能抑制旁路生成的AngII;还有长期使用ACEI可使AngI积蓄,乂激活ACE旁路，引起循环和组织中的AngII浓度逐渐回

5、升到治疗前水平，即出现所谓的“血管紧张素II逃逸"现象。阿利吉仑比ACEI能更有效地阻断RAS的致高血压作用。Azizi等［5］认为阿利吉仑可消除ARB致AngII堆积的效应，即具有与ARB联合应用的理论基础，已经临床试验证实"两者联合应用，对RAS的抑制有协同作用。2药物动力学特点2007年Vaidyanathan等［6］认为阿利吉仑是由分子模型技术设计制作的小分子完全非肽结构，口服后不会被肠道、血液及肝脏中的肽酶降解,大部分以原形排出;硬胶囊和1I服液剂型的生物利用度分别为2.6%和1.9%,对人和犬的肾素均有明显抑制作用，口服后血浆肾素活性可在30m

6、in内被迅速抑制。半效抑制浓度(IC50)很低,在纳摩尔(nmol)水平,与食物同服时可降低最高血浓度(Cmax),因此建议空腹服用，服药0.5h以上方可进食。高钠可影响肾素生成，使PRA升高,因此摄盐过多会降低阿利吉仑的降压疗效。阿利吉仑为长效药物，在服药(40~1800mg剂量范围内)后2h〜4h达Cmax,多次给药后的tl/2为23〜36h,平均血浆清除率为9L/h,连续服药5〜8d血药浓度达稳态,稳态时的分布容积为135L;阿利吉仑水溶性好，安全性好，脂溶性低,640mg/d(有效剂量的4倍)的大剂量服用8d,患者仍能良好耐受,无明显的不良反应。血

7、药浓度达(200Umol/L)味可有一定程度抑制细胞色素P-450的同功酶，当血药浓度较低(20umol/L-1)时，不产生抑制作用，还有与西咪替丁、阿替洛尔、洛伐他汀以及华法令等药物合并用药时，不发生与临床相关的药物动力学参数的改变［7］。3临床研究3.1对RAS的抑制作用在正常情况下,PRA、血管紧张肽、醛固酮水平均有昼夜节律，清晨服用阿利吉仑可有效降低这些激素水平的日间高峰。Hollenberg等［8］研究发现阿利吉仑对肾素的抑制作用呈剂量依赖性，能有效阻断AngII的生成，160mg可使AngII水平下降56%,与依那普利20mg(使AngII下降

8、57%)作用相似,640mg作用进一步增强，使AngII的下降幅度