肾素抑制剂阿利吉仑在非糖尿病肾小球疾病治疗中的应用前景

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1、肾素抑制剂阿利吉仑在非糖尿病肾小球疾病治疗中的应用前景[摘要]非糖尿病性肾小球疾病是导致终末期肾病（endstagerenaldisease，ESRD）的常见原因。慢性肾脏病进展到一定阶段后均通过肾小管间质纤维化共同途径发展到ESRD，该过程中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）扮演重要的作用。阻断RAAS系统能延缓慢性肾脏病的进展；ACEI或ARB在肾脏疾病治疗上确实起到重要作用，但仍不令人满意，部分患者蛋白尿仍持续存在。阿利吉仑是第一个非肽类直接肾素抑制剂，不仅可直接作用于RAAS，还可抑制PRR/MAPK/ERK信号通路而起到抗纤维化作用。本文致力于阐述其应用于

2、肾小球疾病的治疗前景。中国6/vie　　[关键词]非糖尿病性肾小球疾病；肾素-血管紧张素-醛固酮系统；阿利吉仑　　[中图分类号]R692.6[文献标识码]A[]1674-4721（2017）02（b）-0018-04　　[Abstract]Non-diabeticglomerulonephritisisamoncauseofendstagerenaldisease（ESRD）.Thedevelopmentofchronickidneydiseases（CKD）toacertainstageisthroughthemonpath（RAAS）playsanimportantr

3、oleduringtheprocess.BlockingRAASsystemcandelaytheprogressofCKD.Angiotensin-convertingenzymeinhibitor（ACEI）orangiotensinreceptorblocker（ARB）exertsagreatrole，butepatients.Aliskirenisthefirstnon-peptidedirectrenininhibitor，erulopathy.　　[Keyerulonephritis；Renin-angiotensin-aldosteronesystem；A

4、liskiren　　�I素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）是体内调节血压及血容量的关键系统。近年研究证实还有许多血流动力学以外的作用，比如RAAS过度激活是肾脏疾病发生发展的重要机制之一：血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可通过压力依赖性途径及非压力依赖性途径损伤肾脏，使肾脏出现蛋白尿、肾间质纤维化，因而抑制RAAS的活性成为肾脏病治疗的一个有效途径[1-2]。RAAS中，肾素由肾球旁细胞分泌，能催化血浆中血管紧张素转变为AngⅠ，后者在血管紧张素转换酶（angiotensinconvertingenzym

5、e，ACE）的作用下，生成AngⅡ，AngⅡ可刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮。其中，肾素和ACE是激活RAAS过程的两个关键性限速酶，因此阻断RAAS的病理作用的药物一般有3类：肾素抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-convertingenzymeinhibitor，ACEI）、AngⅡ受体拮抗药（angiotensinreceptorblockers，ARB）。作为最早被用于临床的RAAS抑制剂，ACEI与ARB能有效地改善心血管或肾病患者的预后，但仍然不能完全抑制RAAS；而且ACEI与ARB均能负反馈上调肾素及肾素前体水平。动物实验显

6、示肾素及肾素前体水平上调可加剧肾组织纤维化进程[3]。阿利吉仑是第一个肾素抑制剂，是一种口服有效的非肽类直接肾素抑制剂，可与肾素及肾素前体结合，使其发生构象改变，从而下调RAAS活性[4]；其降尿蛋白及延缓肾脏纤维化作用值得期待。本文主要对阿利吉仑在非糖尿病肾小球疾病中的降尿蛋白保护肾脏作用进行综述。　　1阿利吉仑的作用机制　　RAAS在心血管及肾脏疾病的发生、发展中发挥重要的作用，参与肾脏的纤维化进程。事实上，蛋白尿启动肾脏纤维化进程，而纤维化进程的维持依赖于肾素、肾素前体及AngⅡ[5]。在肾小球肾炎的治疗中，ACEI与ARB通过抑制AngⅡ的生成及其活性而降尿蛋白，

7、但是因此反馈性导致肾素及肾素前体水平升高[6]。肾素及肾素前体由肾小球旁器生成，主要由AngⅡ调节。肾炎被认为是RAAS呈慢性高活性状态并由此继发引起肾素及肾素前体轴过表达的典型范例[6-7]。肾素一方面使血管紧张素原转化为AngⅠ；另一方面，2002年Nguyen等[8]发现一种受体，该受体对肾素或前肾素有高度特异亲和力，称为（pro）reninreceptor（PRR）；肾素、前肾素与该受体结合以后，其催化血管紧张素原生成AngI的能力增加5倍；同时还可以激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），继而激活细胞外信号反应（ERK）