肾素抑制剂和高血压临床研究的论文

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1、肾素抑制剂和高血压临床研究的论文【摘要】肾素抑制剂已被认为系一类新的抗高血压药物，为降压药物的发展提供了可观的前景。本文就其作用机制及第一个口服肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）的临床研究情况作一综述。【关键词】肾素抑制剂；高血压；阿利吉仑renininhibitorsandhypertensionkangli,zengchaorong.departmentofcardiology,chengduseventhpeople’shospital,chengdu610041,chinaabstract：renininhib

2、itorsrepresentanovelantihypertensiveclassandhaveaconsiderablepromiseasbplomarizestheactionmechanismsofrennininhibitors,andclinicalstudiesforthefirstoralrennininhibitor:aliskiren.keyann首次证实肾素的作用以来，肾素血管紧张素系统（ras）已得到了广泛研究，肾素为ras链中一级频率限制酶，仅对底物血管紧张素原（angg）有显著的特异性，其主要作用

3、为控制血压（bp）和血容量，生理功能为分裂anggn端释放10肽氨酸血管紧张素ⅰ（angⅰ），再经血管紧张素转换酶（ace）作用而生成血管紧张素ⅱ（angⅱ）[2]。抑制肾素的病理生理结果为血浆肾素活性（pra）、angⅰ、angⅱ和醛固酮水平下降，而对angg、ace活性、at1和at2受体、缓激肽和p物质没有明显影响，抑制肾素将不会产生ace抑制剂（acei）和ang阻滞剂（arbs）的诸多不良反应[3]，因此，抑制肾素理论上可能具有超过acei或arbs的潜在获益。肾素抑制剂与acei或arbs的主要生化差别为前者显著

4、抑制肾素活性而不改变angg表达，使angⅰ和angⅱ均明显减少，ri已被认为系另一类新的抗高血压药物。　　2第一个口服ri——阿利吉仑（ic50：0.6nmol/l）经34个试验超过6000例患者研究后，2006年4月美国fda已接受阿利吉仑为治疗高血压的新药，阿利吉仑为目前仅有的一个进展到ⅲ期临床试验的ri[35]。2.1阿利吉仑对ras的影响口服阿利吉仑使钠消耗土拨鼠肾素浓度（prc）呈剂量依赖性升高，pra则被显著抑制，1mg/kg和3mg/kg分别抑制pra达6h和24h[6]。健康志愿者口服40、80、160、6

5、40mg/d阿利吉仑后，pra、angⅰ、angⅱ均呈剂量依赖性减少，与安慰剂比较，最大剂量阿利吉仑减少angⅱ约80%，而prc升高超过10倍，20mg/d依那普利和160mg/d阿利吉仑降低血浆和尿醛固酮约40%～50%[4]。男性健康志愿者单剂口服300mg阿利吉仑减少pra、angⅰ和angⅱ血浆浓度48h，阿利吉仑抑制pra时，刺激活性肾素进入循环比160mg缬沙坦更明显（分别约15倍和10倍），两药均较长时间降低了尿醛固酮排泄（分别为48h和8h），阿利吉仑150mg与缬沙坦80mg联用效果类似于单用阿利吉仑300

6、mg，但比缬沙坦160mg强[7]，提示小剂量ri和arbs联合可能对肾素系统有协同作用。轻中度高血压患者单剂口服150mg/d阿利吉仑3周后pra抑制65%，5mg雷米普利和150mg厄贝沙坦使pra分别升高95%和175%，阿利吉仑与氢氯噻嗪、雷米普利或厄贝沙坦联合使用pra类似于基础水平或下降[8]。轻中度高血压患者口服37.5、75.5和300.0mg/d阿利吉仑也发现pra呈剂量依赖性下降50%～80%。轻中度高血压患者，口服75～150mg/d阿利吉仑，8周后pra下降65%，单用氢氯噻嗪（6.25～25.0

7、mg/d）pra升高72%，但两药联合使用pra则有明显下降[9]。2.2阿利吉仑的药物动力学研究土拨鼠单剂口服3或10mg/kg阿利吉仑1.5h后达血浆峰浓度，24h后逐渐下降。口服10mg/kg平均半衰期为2.3h，计算生物利用度为16.3%[6]。健康志愿者口服40～640mg/d血浆浓度呈剂量依赖性升高，3～6h后达峰浓度，半衰期平均（23.7±7.6）h（20～45h），提示阿利吉仑适合1次/d口服，75mg明胶硬胶囊，平均生物利用度为2.6%，抑制50%肾素需要浓度（ic50）为0.6nmol/l，口服5～8d后达

8、血浆稳态浓度。阿利吉仑主要以未代谢形式胆囊排出，仅<1%由尿排泄，平均蛋白结合率为45.5%。阿利吉仑不被细胞色素p450代谢，故不会被华法令活性干扰，与洛伐他汀、氨酰心胺、塞来考昔和西咪替丁不发生临床相关药代动力学相互作用[10]，健康志愿者口服300mg阿利吉仑与氨