Sclerostin与慢性肾脏病患者血管钙化的关系

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1、万方数据Sclerostin与慢性肾脏病患者血管钙化的关系王结姜埃利心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)是慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)患者死亡的主要原因，其风险比普通人群高20～30倍”】。40％～60％的CKD3—5期患者存在冠状动脉和主动脉钙化，而CKD5期患者的钙化率高达80％～90％t”，血管钙化已成为CKD患者心血管事件增加的独立危险因素[31。血管钙化并不是一个简单的被动过程，而是经历血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecells，VSMCs)转分化为类成

2、骨细胞，类成骨细胞分泌有机质并伴随钙磷沉积等步骤受高度调控的过程。目前已经发现许多蛋白参与了血管钙化的过程，包括骨保护素(osteoprotegerin，OPG)、碱性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)、胎球蛋白A(fetuin—A)、基质Gla蛋白(matrix—glaprotein，MGP)、甲状旁腺素(parathyroidhormone，PTH)、c反应蛋白(C—reactiveprotein，CRP)等。最近发现了一种新的参与骨一血管轴代谢的蛋白——sclerostin，它具有内分泌功能，可以进入血液循环，通过抑制W

3、nt通路减少成骨细胞的分化及功能，它还可以在血管钙化部位表达，发挥旁分泌作用，可能具有限制血管钙化的作用[41。本文就sclerostin与CKD患者血管钙化的关系做一综述。一、Sclerostin的来源和分子特征Sclerostin被发现于2001年，它是由骨源性细胞(主要是骨细胞)分泌的糖蛋白，包含213个氨基酸，相对分子质量为22000，破骨细胞不能分泌sclerostin。骨细胞通过SOST基因表达产生sclerostin。SOST位于人染色体17q12一q21，含有两个外显子和一个内含子。SOST基因在一些组织器官中表达，包括心脏、主动脉

4、、肝脏，在肾脏呈高水平表达，出生后sclerostin蛋白的表达仅仅限于骨细胞、软骨细胞和牙骨质细胞。Sclerostin的氨基酸序列和小鼠、大鼠分别有88％、89％的同源性。Veverka等”1分析发现，sclerostin包含6个保守的半胱氨酸残基和一个保守的甘氨酸残基和2个N．糖基化位点，将其和另外一个富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白家族DAN家族比较发现，二者氨基酸序列存在很大的相似性，均包含“咣氨酸结”结构，故将其归于含“胱氨酸结”的分泌型蛋白DAN家族。化科DOI：10．3760／cma．j．issn．1001-7097．2015．01．01

5、8作者单位：30021i天津医科大学第二医院肾脏病血液净通信作者：姜埃利，Email：aili_j@hotmail．con·73·综述·二、Sclerostin与骨代谢近年来骨代谢方面以研究经典Wnt—B—Catenin信号通路对成骨细胞的影响为热点。当成骨细胞外Wnt因子与膜受体卷曲蛋白结合后，通过一系列胞膜及胞质蛋白的相互作用形成二聚体，使B—catenin在胞质内累积，然后进入细胞核内与T细胞转录因子(T-cell—specifictranscriptionfactor，TCF)／淋巴增强因子(1ymphoidenhancingfactor，

6、LEF)共同结合形成复合聚体，激活下游靶基因的转录，促进成骨细胞分化增殖”】。Sclerostin被骨细胞分泌后通过骨小管到达骨表面，在骨表面和低密度脂蛋白相关受体(LRP)5／LRP6受体结合，与卷曲蛋白及Wnt信号一起抑制共区域化，减少成骨细胞生成和骨形成，促进成骨细胞凋亡【”。骨形成蛋白(bonemorphogeneticproteins，BMP)可以刺激成骨细胞分化，提高碱性磷酸酶的活性，sclerostin可通过抑制BMP活性而抑制骨形成。BMP抑制剂在机体的形态发育和器官形成中有多种功能，可刺激成骨细胞分化，提高碱性磷酸酶的活性。BMP

7、抑制剂均具有“胱氨酸结”结构，可以作为配体与多种质膜受体结合。根据所包含胱氨酸结的大小，将BMP抑制剂分成3个次级家族：CAN(由8个氨基酸组成)、twistedgastrulation(由9个氨基酸组成)、chordin和noggin(由10个氨基酸组成)，sclerostin属于CAN家族“】。研究发现，sclerostin为BMP的抑制剂，对BMP．6的亲和力最高，可明显抑制BMP一6，且具有剂量依赖性，对BMP．7抑制作用较弱，对BMP一2、BMP一4亲和力最小，几乎无抑制作用。Groppe等嗍研究发现，sclerostin是通过与I型和Ⅱ

8、型BMP受体竞争性结合，抑制BMP的转录因子Smad因子，诱导Smad的转录和磷酸化作用，从而抑制骨细胞的分化和骨形成。R