草酰乙酸通过逆转Warburg效应诱导肝癌细胞凋亡的分子机理研究

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1、分类号：R37单位代码：10183研究生学号：2015711011密级：公开草酰乙酸通过逆转War吉林大学burg效博士学位论文应诱导草酰乙酸通过逆转Warburg效应诱导肝癌细胞凋亡的分子机理研究肝癌细Oxaloacetateinducedapoptosisofhepatomacells胞凋byreversalofWarburgeffect亡的作者姓名：匡野分子专业：病原生物学机理研究方向：肿瘤分子机理研究研究指导教师：杨青教授培养单位:基础医学院吉林大学2018年6月草酰乙酸通过逆转Warburg效应诱导肝癌细

2、胞凋亡的分子机理研究OxaloacetateinducedapoptosisofhepatomacellsbyreversalofWarburgeffect作者姓名：匡野专业名称：病原生物学研究方向：肿瘤分子机理研究指导教师：杨青教授学位类别：医学博士培养单位：基础医学院论文答辩日期：2018年6月2日授予学位日期：年月日答辩委员会组成：姓名职称工作单位主席孙连坤教授吉林大学基础医学院委员鲍永利教授东北师范大学李一雷教授吉林大学基础医学院王放教授吉林大学基础医学院张凤民教授哈尔滨医科大学未经本论文作者的书面授权，依

3、法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学

4、位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士■博士学科专业：病原生物学论文题目：草酰乙酸通过逆转Warburg效应诱导肝癌细胞凋亡的分子机理研究作者签

5、名：指导教师签名：年月日作者联系地址（邮编）：长春市新民大街126号作者联系电话：中文摘要草酰乙酸通过逆转Warburg效应诱导肝癌细胞凋亡的分子机理研究背景：肝癌，是一种生存期较短，致死率较高，治疗方法选择困难，术后容易复发的一种恶性肿瘤。目前对肝癌的主要治疗手段是手术治疗、放射性治疗和化学药物治疗。由于肝癌早期临床症状隐匿，不易在早期诊断，所以确诊时往往已达到晚期并发生转移。同时因缺乏有效的治疗药物和手段，即便是手术切除后仍容易复发，因而肝癌的治疗效果并不是很理想。如今，随着癌症的基础研究和临床研究的不断进展，

6、生物治疗已成为继手术治疗、放疗和化疗后第四种肿瘤治疗模式。生物治疗主要包括分子靶向治疗、基因治疗、免疫治疗等等，本文则是针对肿瘤特殊的代谢方式，通过对肿瘤代谢方式的干预和转变，从而起到抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡的效果。糖代谢异常是肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特征，肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下，仍然依赖于糖酵解生成乳酸的方式进行无氧供能。被人称为Warburg效应。Warburg一方面揭示了肿瘤细胞特异的代谢特点，另一方面认为肿瘤细胞之所以表现为特殊的有氧糖酵解是因为肿瘤细胞的线粒体出现了不可逆的损伤。

7、针对Warburg这个观点，越来越多的研究提出了不同的见解。人们发现并不是所有的肿瘤细胞都表现Warburg效应，一部分肿瘤细胞表现出糖酵解和氧化磷酸化混合供能的方式，甚至一些肿瘤细胞由氧化磷酸化主导供能。另外，肿瘤细胞的代谢方式并非是一成不变的，随着微环境、药物、基因等外在或内在因素的改变，肿瘤细胞的代谢方式也随之发生转变。因此我们通过加强肿瘤细胞的氧化磷酸化来改变肿瘤细胞的代谢平衡，从而起到抑制糖酵解，逆转肿瘤细胞的Warburg效应，最终使肿瘤细胞失去赖以生存的代谢方式，抑制肿瘤细胞增殖，发生凋亡。草酰乙酸是

8、三羧酸（TCA）循环中最为关键的代谢底物。草酰乙酸和乙酰辅酶A（乙酰CoA）缩合形成柠檬酸。这是三羧酸循环的起始步骤也是关键步骤。草酰乙酸的浓度影响着整个TCA循环的速率，添加一定剂量的草酰乙酸可以引起TCA循环速率的加快。整个三羧酸循环生成两分子FADH2，异柠檬酸、Iα-酮戊二酸和苹果酸，氧化共产生6分子NADH。FADH2和NADH通过电子链的传递被重