基质金属蛋白酶在脑胶质瘤中的作用研究

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1、华中科技大学博士学位论文基质金属蛋白酶在脑胶质瘤中的作用研究姓名：牛光明申请学位级别：博士专业：神经外科指导教师：薛德麟2003.4.1缩写AIAAIIIAMIICNSDEPCECMFAIIGBⅣMBⅣMMPsMMP．2MTl—MMP0AIPAIIPBSPCNATIMPSedI英文缩写词索弓英文全称pilocyticastrocytomagradeIAnaplasticastrocytomagradeIIIAnaplasticastrocytomagradeIICentralnervoussystemD

2、iethylpyrocarbonateExtracellularmatrixFibrillaryastrocytomagradeIIGlioblastomagradeIVMedulloblastomagrade1VMatrixmetalloproteinaseMatrixmetalloproteinase2Membranetypel—MMPOligo—astrocytomagradeIProtoplasmicastrocytomagradeIIPhosphatebalancedsolutionProli

3、feratingcellnuclearantigenTissueinhibitorofmetalloproteinaseSubependymomagradeI中文全称星形细胞瘤I级间变性星形细胞瘤III级间变性星形细胞瘤II级中枢神经系统焦碳酸二乙酯细胞外基质纤维性星形细胞瘤II级多形性胶质母细胞瘤Ⅳ级髓母细胞瘤基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶2膜型基质金属蛋白酶1少枝胶质细胞瘤I级原浆性星形细胞瘤II级磷酸盐缓冲液增值细胞核抗原基质金属蛋白酶抑制剂室管膜下瘤I级兰圭型丝查堂旦堕垦兰堕堡主婴塑竺堂ii!垒皇

4、基质金属蛋白酶在脑胶质瘤中的作用研究华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科博士研究生：牛光明导师：锋德麟教授中文摘要

5、l脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，约占成人原发性颅内肿瘤的35．2％～L60．96％，其中恶性胶质瘤约占30％～60％。尽管目前先进的显微神经外科手术、放疗和化疗等综合治疗手段已广泛应用于l晒床，但疗效仍不理想，其生存期短，预后差，死亡率高。因此，脑胶质瘤仍是神经外科领域的难治之病。要改变现状，研究脑胶质瘤的发生、发展机制，探讨新的有效治疗措施十分必要。研究发现，脑胶质瘤术后复发或

6、再发的主要原因是肿瘤细胞的侵袭性生长，侵袭周围脑组织。弄清肿瘤侵袭性生长的机制，阻止肿瘤细胞向周围脑组织的浸润是治疗脑胶质瘤的关键之一。实验证明，肿瘤细胞的侵袭性与细胞外基质(ECM)的降解密切相关，ECM的降解是肿瘤侵袭性的标志。基质金属蛋白酶(MMPs)是锌依赖性内肽酶，具有降解各种ECM的能力。因此，MMPs与脑胶质瘤的侵袭性可能有着密切的关系。目前，国外虽有有关MMPs在脑胶质瘤中作用的研究报道，但均基于小宗脑肿瘤标本或脑胶质瘤体外细胞系进行研究。国内有关报道极少，且尚无有关膜型-MMP(MTl

7、·MMP)表达与脑肿瘤侵袭性的影响之报道。而有关MMPs抑制Doxycycline对脑胶质瘤细胞侵袭性影响的体外研究，目前国内外尚未见报道课题拟：(1)对MMPs(MMP．2)和TIMP．2在人脑胶质瘤中的表达与脑胶质瘤组织病理学、细胞增值活性等相关性进行研究(第一部分)；(2)研究MTl．MMPmRNA和CD44s蛋白在人脑胶质瘤中的表达与脑胶质瘤侵袭性的关系(第二部分)；(3)研究MMPs抑制剂一Doxycycline对脑胶质瘤细胞侵袭性的影响(第三兰主型垫盔堂旦堕垦兰堕堡±堕壅竺堂篁!垒兰部分)。

8、旨在了解MMPs对脑胶质瘤侵袭性的影响，为脑胶质瘤寻找一个新的治疗途径。弟一部分：MMP．2及TIMP．2在人脑胶质瘤中的表达及其意义

9、【基质金属蛋白酶(MMPs)具有降解各种ECM的能力，与肿瘤的侵袭性有密切关系。MMP．2是MMPs家族中主要成员之一，主要降解产物是Ⅳ型胶原，它在肿瘤细胞突破基底膜屏障，侵袭转移中起着重要作用；TIMP．2是MMP一2的天然抑制剂，因而，推断两者在脑胶质瘤细胞的侵袭过程中具有一定的关系。、／目的分析MMP．2和TIMP．2表达与脑胶质瘤恶性程度和侵袭性之间的关系及其临

10、床意义。，，方法采用原位杂交和免疫组织化学的方法，检测42例人脑胶质瘤和8例正t常脑组织中，MMP．2mRNA、MMP一2和TIMP．2蛋白的表达；采用增值细胞核抗原标记指数(PCNA．LI)评价脑胶质瘤的增值活性。结果(1)MMP．2蛋白表达在8例正常脑组织中未见染色阳性细胞，在I～II级、IⅡ级、Ⅳ级脑胶质瘤中，平均阳性率(LI)分别为：3．06±2．52、20．05±12．56、35．11±9．73；其表达水平与肿瘤的分级呈正相关(F