基质金属蛋白酶-28在胶质瘤中的表达及其与临床的相关性

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1、基质金属蛋白酶-28在胶质瘤中的表达及其与临床的相关性TheExpressionPatternandClinicalSignificanceofMatrixmetalloproteinase-28inGlioma作者姓名:王雪鹏专业名称：神经外科学研究方向：神经肿瘤指导教师：孙志刚教授学位类别：医学博士培养单位：吉林大学中日联谊医院论文答辩日期：2015年05月20日授予学位日期：年月日论文评阅人：答辩文员会组成：姓名职称工作单位姓名职称工作单位刘福生主任医师首都医科大学神经主席王任直主任医师北京协和医院外科研究所委员胡锦主任医师上海华山医院胡韶山主

2、任医师哈尔滨医科大学周余来教授吉林大学药学院附属二医院房学迅教授吉林大学生命科学院于春江主任医师首都医科大学三博台桂香教授吉林大学基础医学部脑科医院赵兴利主任医师吉林大学中日联谊医院梁国标主任医师沈阳军区总医院夏鹰主任医师海口市人民医院中文摘要神经系统胶质瘤是从神经胶质细胞如星形胶质细胞，少突胶质细胞和室管膜发育而来的神经外胚层分化衍生发生的肿瘤，是最常见的神经系统的肿瘤类型，颅内肿瘤发病率位列第一。作为最为常见的颅内肿瘤，神经胶质瘤以星形细胞瘤为为最多见，其次为胶质母细胞瘤的多形性类型，占第三位是胶质瘤中的室管膜瘤类型。胶质瘤占所有原发性中枢神经系

3、统肿瘤的32%，占中枢神经系统恶性肿瘤的81%。恶性胶质瘤的发病率近年来逐渐升高，在所有肿瘤中，胶质瘤的5年死亡率占据第3位，仅次于胰腺癌和肺癌这些高度恶性的肿瘤。神经胶质瘤的生物学特性包括迅速增殖，浸润性生长、凋亡抑制导致了肿瘤与正常脑组织界限不清，除此之外，生物学特性的丰富新生血管形成进一步促进了肿瘤的生长，这些恶性生物学行为造成神经胶质瘤高复发和低治愈。其中胶质母细胞瘤是恶性程度最高的一种，具有发病率高、复发率高和致死率高等临床特点。虽然近年来对胶质瘤的诊断和治疗技术如手术治疗、化学治疗和放射治疗有了一定进步，但是胶质母细胞瘤病人的预后仍难很不

4、理想。神经胶质瘤的病因尚不清楚，但有证据表明，神经胶质瘤的形成可能与某些内部环境变化和基因突变有关，涉及多种癌基因和肿瘤抑癌基因改变积累的过程。因此在分子生物学层面寻找与胶质母细胞瘤恶性生物学行为密切相关的分子，并以这一类分子为靶点进行有针对性的肿瘤靶向治疗是未来胶质瘤治疗的重要研究方向之一。基质金属蛋白酶是一类具有广泛的降解细胞外基质能力的蛋白酶家族，因此在人脑胶质瘤的侵袭和转移中发挥重要作用。国内外研究已经表明，基质金属蛋白酶家族的表达紊乱与人脑胶质瘤的病理过程密切相关，因此基质金属蛋白酶家族有潜力作为人脑胶质瘤诊断的分子生物标记物。然而，不同的

5、基质金属蛋白酶的作用又存在差异。因此，明确各个基质金属蛋白酶在胶质瘤中的作用可全面理解基质金属蛋白酶家族的作用形式。基质金属蛋白酶-28作为最近发现的基质金属蛋白酶家族成员，其在人脑胶质瘤中的表达模式和临床相关性尚未见报道，因此，我们在本研究中阐述了基质金属蛋白酶-28在胶质瘤中的表达及其与临床的相关性。I本研究收集了临床胶质瘤及正常脑组织标本，通过免疫组织化学、蛋白印迹以及实时荧光定量PCR方法检测了临床标本中基质金属蛋白酶-28的表达。免疫组化结果显示，基质金属蛋白酶-28在胶质瘤中的表达显著高于正常脑组织。而且，基质金属蛋白酶-28的表达在从W

6、HOIV级胶质母细胞瘤、WHOIII级间变性星形胶质细胞瘤、WHOII级弥漫性星形胶质细胞瘤和WHOI级毛细胞性星形胶质细胞瘤标中呈下降趋势。为了进一步验证这一表达趋势，我们通过蛋白印迹和实时荧光定量PCR方法对相应临床标本中的基质金属蛋白酶-28表达进行了检测，结果显示，蛋白印迹检测的基质金属蛋白酶-28蛋白表达以及实时荧光定量PCR检测的基质金属蛋白酶-28mRNA表达的趋势与免疫组化结果一致。除此之外，单因素和多因素生存分析显示基质金属蛋白酶-28的高表达还与临床胶质母细胞瘤病人的预后不良密切相关。上述研究结果说明基质金属蛋白酶-28在胶质瘤中

7、的表达呈下降趋势，其表达与胶质瘤的临床分级密切相关，很可有能参与了胶质瘤恶性生物学行为的调节。此外，基质金属蛋白酶-28在胶质母细胞瘤中的表达还与肿瘤的临床预后密切相关，但其具体作用机制仍需要进一步研究阐明。本研究通过对临床病例的研究分析增加了对基质金属蛋白酶家族在胶质瘤中作用的认识，同时也为胶质瘤潜在分子诊断标记物以及基因干预靶点的开发提供了理论依据。关键词：胶质瘤，基质金属蛋白酶-28，免疫组化，预后IIAbstractNervoussystemgliomaisfromtheglialcellsderivedfromneuralectodermd

8、ifferentiationofthetumor.Itisthemostcommonprimarytumor