试析盐酸金霉素反应结晶过程研究

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1、稳瓣⑧天洋大薯硕士学位论文学科专业：化学工程作者姓名：孪明指导教师：王永莉副教授夭湟大学研奋毕瞬摘要盐酸金霉素(CTC)为四环素类抗生素。由于生产过程中不可避免的形成多种异构体，因此盐酸金霉素的生物效价各不相同。在中性及碱性溶液中，稳定性较差：这是因为金霉素在碱液中异构化为无抑菌作用的异金霉素。现有的盐酸金霉素的结晶工艺落后，存在着结晶过程收率低、纯度低、粒度分布不均匀的问题。本文对盐酸金霉素在乙醇溶剂中的反应结晶过程进行了较系统的研究，主要包括结晶热力学和动力学研究以及反应结晶工艺的优化，考察了杂质吸收度指标的影响因素。在结晶热力学的研究中，采用静态法测定了盐酸金霉素

2、产品分别在25℃～40℃下，乙醇和水(以水体积含量计)的配比分别为10％～90％的溶液中的溶解度，并且确定了其在一定条件下的介稳区。本文对杂质吸收度指标的影响因素进行了研究，从影响降解速率的条件出发，找出了影响杂质吸收度指标的主要因素，为工艺的优化提供了依据。在结晶动力学的研究中，采用间歇动态法测定了盐酸金霉素25℃、35*(3和40℃三个温度条件下在乙醇为溶剂的稳定搅拌速率下的结晶动力学数据，并利用矩量变换法和最小二乘法回归得到其成核和生长动力学方程。在以上研究的基础上，本文对结晶工艺进行优化，考察了结晶体系温度、结晶时间、盐酸浓度、晶种的加入以及搅拌速率和盐酸的滴加

3、速率对产品的粒度或晶习的影响，确定出了较优的工艺操作条件。本文在确定出的优化的工艺操作条件下进行实验研究，其实验产品在含量、收率和杂质吸光度等指标上符合厂家的要求，粒度分布和晶形优于目前的国内产品。本文的研究结果可为进一步的生产应用提供依据；测定的盐酸金霉素在不同溶剂配比下的溶解度数据，结晶动力学数据目前尚未见到有关文献报道。关键词：抗生素；盐酸金霉素；结晶；反应结晶；结晶热力学；介稳区：结晶动力学ABSTRACTChlortetracyclinehydrochloride(CTC)iSakindoftetracyclineantibiotics．Isomericcom

4、poundscreateinevitablyindifferentcond“ionsoftheproducingprocessandCTChasdifferentvalidcontent．CTCisunstableinneutralandalkalineenvironment，sinceitcanbechangedintoitsisomerandloseitsantibacterialeffect．’ThepresentcrystallizationtechnologyofCTCmakesitsproducthassuchproblemsaspurity,granula

5、rityandSOon．ThereactioncrystallizationprocessofCTCinethanolwasstudiedsystematically,includingthecrystallizationthermodynamics，thecrystallizationkinetics，optimizingthecrystallizationprocessandstudyingeffectivefactorsoftheCTC’simpurityabsorbency．Inthestudyofcrystallizationthermodynamics，th

6、esolubilityofCTCinethanolwithwatercontentof10％～90％wasmeasuredrespectivelyat250C一404C．Thesupersolubilitydatawerecalculatedbymaterialbalanceequationandthemetastablezonewasconfirmed．TheeffectivefactorsoftheCTC’Simpurityabsorbencywerealsostudiedsystematically．Basedontheconditionswhichaffectt

7、herateofdegradation，itfoundthemainfactorsaffectingtheabsorbencyofCTCandprovidedacademicbasefortheprocessoptimization．Inthestudyofcrystallizationkinetics，thekineticdatawereexperimentallymeasuredwithintermittentdynamicmethodandthenucleationrateandgrowthrateequationwereobtai