试析盐酸环丙沙星合成与结晶过程的研究

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1、天津大学博士学位论文盐酸环丙沙星合成与结晶过程的研究姓名：刘勇申请学位级别：博士专业：化学工程指导教师：王静康20030101天泮人学博睁学位论文摘要盐酸环丙沙星为第三代喹诺酬类抗菌药物，具有广潜、高效、价格便宜等优点，自20世纪80年代起广泛用于尿路感染的治疗中。针埘目前国内该产品生产存在收率低，成本高，产品外观品象差等问题，本论文对盐酸环丙沙星合成与结晶分离过程，以及晶体结构和晶习进行了系统的模型化和实验研究。环丙沙星的合成效果直接影响着产品收率和生产成本的高低。本论文依据双分子亲核取代反应的特点和反应物的结构特点，对哌嗪缩合反应的溶剂进行了筛选，优化了反应温度和时间，对中

2、间产物处理工艺进行了研究，确定了较优的哌嗪化工艺。本研究采用激光法测定了温度，乙醇含量，pH和无机盐浓度与盐酸环丙沙星溶解度的关系；确定了盐酸环丙沙星在水溶液中的离解常数和活度积；研究了盐酸环丙沙星冷却和溶析结晶介稳性质；根据诱导期数据，采用多核理论方法估算了盐酸环丙沙星周液表面张力随温度和溶剂的变化情况；应用实验表面张力数据计算了表面熵因子，结果显示晶体表面的生长机制受温度和溶剂条件的影响：测定了盐酸环丙沙星的脱水、熔化和分解性质；测定了杂质在水／乙醇溶液中的介稳区。本文研究了盐酸环丙沙星结晶动力学行为。扫描电镜显示盐酸环丙沙星结晶过程存在聚集二次现象：依据粒数衡算方程，先后

3、确定了晶体的生长方式和晶体的聚集模型：根据质量衡算原理和粒数衡算方程，结合有效成核和有效生长概念，运用非线性回归技术，建立了盐酸环丙沙星结晶动力学方程；建立了盐酸环丙沙星溶析、冷却的结晶过程模型，并对模型模拟求解；应用浚模型研究了结品方式，搅拌速率，品种量以及初级成核对粒度分布，粒度和结晶收率的影响，确定了优化操作时间表。采用X一射线粉末衍射技术收集了晶体的衍射图样和衍射数据，用Cerius2软件包中的TREOR90指标化程序进行了指标化，确定了品胞参数和空间群；应用量子化学AMl方法研究了盐酸环丙沙星分子的空间结构，应用BFDH模型分析了真空条件下盐酸环丙沙星的品习；应用SE

4、M，DSC和XRD技术研究了温度，溶剂，pH，过饱和度等因素对盐酸环丙沙星晶习的影响。本研究为盐酸环丙沙星工程放大提供了实验依据，热力学、动力学以及基础的物化数据，同时为结晶动力学的测定提供了新的方法及溶析结晶过程模型化模拟的方法。目前有关}：述研究尚未见文献报道。关键词：豁酸环丙沙星哌嗪缩合反应结晶热力学结晶动力学结晶过程模型晶胞参数空削群晶习，、，H、‘≯盼’L。≯位论文摘要ABSTRACTt’iprofloxacinhydrochloridemonohydrate(CPFX)，whichhastheadvantageot、broadspcctl‘(1lrl．istheth

5、irdgenerationmemberofquinoloneantibioticsIthasbeenwidelyusedin111。Ilcatmentofurinarytractinfectionssincethe1980sBecauseofthehighoperatingCOSTSandthepoorcrystalqualitysuchaspoorcrystalhabitofCPFX．domesticproductsare⋯。l¨ablentlcompetingwithoverseasproductsinCPFX’Smarket7fherefore．itisnecessary

6、‘、，、I，】、c-thatproblemAsystematicresearchonthesynthesisandcrystallizationprocessofL⋯X11asbeendoneindetailinthisthesis．heyieldofthesynthesisofciprofloxacindirectlyaffectsthecostsandthepurityof0I’IXcrystalproducts．Atfirst．theeffectsofmedium,temperatureandtime。fortheLl，⋯{Lmsationreactionofpipera

7、zine，andalsothedownstreamprocessesonsynthesisprocessha＼cbeenstudiedsystematicallybasedonthepropertiesofSN2reactionandthemolecule>II／．ictkll-eofreactant．Anoptimumprocessofthesynthesisofciprofloxacinhasbeen。lt＼clopecilhecrystallizationthermodynamicso