试析头孢唑林钠结晶过程研究

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1、天津大学博士学位论文头孢唑林钠结晶过程研究姓名：武洁花申请学位级别：博士专业：化学工程指导教师：王静康20070101摘要头孢唑林钠是第一代头孢类抗生素。目前临床上使用的头孢唑林钠是无定型产品，实践证明其存在着质量不稳定而引起副反应的严重问题。通过本研究，开拓了一种新型耦合结晶工艺，制备出性质稳定的Q晶型头孢唑林钠，并对其形态学、脱水和热分解动力学、结晶热力学、结晶动力学以及耦合结晶过程的模拟等方面进行了系统研究，进而实现了该新工艺的全程优化。首先，针对头孢唑林钠产品质量的问题，实验筛选精制结晶工艺及其操作时间表，初步建立了溶析一冷却耦合结晶新工艺。继而对头孢唑林钠形态

2、学(晶体微观结构及晶习)进行了较深入探讨。借助扫描电子显微镜对其晶体形态进行了表征；采用X射线单晶衍射仪对a晶型头孢唑林钠进行了结构解析，确定了其为正交晶系，C222。空间群；借助X射线粉末衍射仪、扫描电子显微镜、差示扫描量热仪以及粒度分布仪研究了头孢唑林钠多晶型特征，并在线考察了头孢唑林钠的晶型转化过程。采用单升温速率法和多重升温速率法，对Q晶型头孢唑林钠的脱水动力学和热分解动力学进行了研究并揭示了脱水机理，为Q晶型头孢唑林钠的制备与储存条件，提供了实验数据依据和理论指导。测定了Q晶型头孢唑林钠结晶热力学规律。采用激光法测定了Q晶型头孢唑林钠的溶解度并进行了关联；同时

3、测定了a晶型结晶过程的介稳区，考察了不同操作条件对介稳区宽度的影响；并对Q晶型头孢唑林钠的结晶热进行了估算。采用乌氏黏度计测定了Q晶型头孢唑林钠在不同组成溶剂中的黏度，同时借助于在线红外反应器监测了Q晶型头孢唑林钠的溶解过程。通过细致的实验研究与模型模拟，建立了a晶型头孢唑林钠结晶动力学方程组，确定了耦合结晶过程中晶体成核和生长速率方程中的相关参数。在粒数衡算方程的基础上，结合结晶热力学和动力学以及质量衡算方程，建立了Q晶型头孢唑林钠结晶过程的数学模型并模拟求解；参照大量相关实验数据的综合分析结果，最终优化了Q晶型头孢唑林钠制备工艺，确定了溶析一冷却耦合结晶新工艺最佳操

4、作时间表。按照耦合结晶新工艺优化操作时间表，制备得到的Q晶型头孢唑林钠产品，经国家食品药品监督管理局鉴定，有效期为24个月(比目前临床上所用的产品18个月有效期增长了6个月)，已被批准为国家四类新药。本研究成果一一Q晶型头孢唑林钠制备新工艺，目前已成功地实现了产业化，并己申请了国内专利，亦进入了国际专利的申请程序。关键词：Q晶型头孢唑林钠结晶热力学结晶动力学多晶型耦合结晶ABSTRACTCefazolinsodium(CEZ)isoneofthefirstgenerationcephalosporius．Ithasbeenfoundthattheamorphousfor

5、mofCEZbeingusedinclinicalisunstableandcaneasilybringside-effects．Inthisstudy,anewcouplingcrystallizationtechnologywasdevelopedtoprepareCefazolinsodiumpentahydrate(CEZP)，anewandstablecrystallineform(namedasc‘forminthispaper)．Furthermore．asystematicinvestigationonthecrystallizationprocesso

6、fCEZP，includingthecrystalmorphologicalanalysis，dehydratesanddecompositiondynamics，thermodynamicsandkineticsofcrystallizationandcrystallizationprocesssimulation，wereperformedindetails．AndfinallyanoptimizedcrystallizationtechnologyforCEZPwaspresented．Firstly,aimedatsolvingtheproductquality

7、problemsexitinginthepresentpreparationtechnologyofCEZ，anewantisolvent-coolingcouplingcrystallizationtechnologywasdeveloped．ThenthemorphologicbehaviorsofCEZ，includingthecrystalmicrostructureandcrystalhabit，werediscussedindetail．FromtheSEMpictures，itisfoundthattheCEZcrystal