试析新药屈螺酮中间体aemce的合成

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1、中南大学硕士学位论文新药屈螺酮中间体AEMCE的合成姓名：周志申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：刘佳佳20040620摘要r)弋、、7

2、冬j≮R溉2}?3∥～乙酰氧基一17，17一贬乙二氧基一15∥，16∥一亚甲基一7口一氯一5椤，6多一环氧雄甾烷fAEMCE)是合成新药Drospirenone(屈螺酮)的重要中间体。Drospirenone不同于一般口服避孕药的黄体素，它是利尿剂Spiron01actone的衍生物，具有抗矿物质皮质酮活性的作用。Drospirenone为Yasmin新型避孕药的活性组份之一。国

3、内尚无与此相关药物的生产和研究，具有良好的市场前景。本文对该中间体的合成工艺进行了评述，提出了该中间体的合成路线及实验方案，并对其反应机理及制备工艺进行了系统的研究。同时对各步合成工艺进行了优化研究。以3J8一乙酰氧基一15口，16卢一亚甲基一5一雄甾烯一17一酮为原料经．17位保护、．7位氧化、一7位还原、．5、6位环氧化、一7位氯化合成了该中间体。．17位保护反应中，考察了反应物配比、催化剂用量、反应时间及温度对反应的影响，确定了最优化反应条件，收率可稳定在93．O％左右。一7位氧化反应中研究了不同氧化剂、反应温度、

4、原料配比及加料方式对反应的影响。确认在氧化反应中使用三氧化铬。吡啶复合物(1：2)，原料配比12：1，反应温度30℃时收率最佳，达70．5％。还原反应中研究了还原剂种类、原料配比、反应时间及温度对反应的影响，确定了最优化反应条件。实验结果表明：三叔丁氧基氢化铝锂化学和立体选择性好，收率达77．5％。以叔丁基过氧化氢为环氧化剂，乙酰丙酮合钒作催化剂合成r5∥，6p一环氧化物。其优化反应条件为：原料配比2．35：1，反应温度60℃，反应时间3小时，催化剂用量O．017：1，收率为76．9％。以三苯膦／四氯化碳为氯化试剂，吡啶

5、为催化剂在加热回流下合成了7。一氯代产物。研究了原料配比、催化荆用量、溶剂用量及反应时间对实验的影响，确定了其最优化反应条件，收率达62．0％。五步实验总为收率达24．2％。产物用红外光谱(IR)，薄层色谱(TLc)及熔点进行了确证。关键词：3∥一乙酰氧基一15∥，16∥一亚甲基一5一雄甾烯一17一酮；合成；中间体：3夕一乙酰氧基一17，17一亚乙二氧基一15∥，16夕一亚甲基一7日～氯一5卢，6口一环氧雄甾烷；优化ABSTRACT3口acetoxyl—17，17一ethylendioxy-15屈16且methylene

6、．7弘chloro．5口，6弘epoxandrosta工1e(AEMCE)isakindofveryimportalltintennediateofthenewsytheticmedicinedrospirenone．Dmspirenoneisdi虢rentofthecorpus1me啪homloneoforalcon仃aceptive，itis协ed嘶vativeofmediureticspironolactone，anditisanoveIhighlyactivemilleralocorticoida】1tagoni

7、st．Drospirenoneiscoml)ined、Ⅳimethinylestradi01toaffordanewcon仃acep廿veY．asmin．Inthispaper，thesynmet主ctechnologiesofthisintemediateweredescribedandevaluated．Thes”t圭1eticrouteandtheexp谢mentalplanswereputf研ward，andmeirreactionmech嬲ismandpreparingtechnologieswerestu出e

8、dsystematically．Moreover’thesynthetictechn0109iesofeVeryst印Wereoptimized．、TheintennediatewaspreparedfIrom3∥．acetoxyl．i5罗，16p-methyle·5一en-androst—17一onebyprotection，oxidation，reduction，epoxidationandchloridization。Theinnuencesofthemolarratjoofreactants，the啪ountof

9、catalyst，metimeandtemperamreofreactiononthereactionresultswerestudied，andtheopotimumtecllll010西calconditionsfortheprotectionwereobtainedbyormogonalexperiments．