常山酮中间体的合成工艺改进.pdf

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1、2016年第24卷第1期，79—83合成化学ChineseJournalofSyntheticChemistryV01．24，2016No．1．79—83·制药技术·常山酮中间体的合成工艺改进王超杰，万阳，宋卫强，陆群+(西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都610031)摘要：以2-乙酰呋喃为起始原料，经扩环、甲基化、去质子化、亲核加成、缩酮化、Rh／C催化氢化及水解等反应合成了常山酮中间体——l-(3-甲氧基哌啶．2-基)丙酮，总收率40．2％，其结构经1HNMR和ESI．MS确证。关键词：2-乙酰呋喃；常山酮；中间体；I-(3-甲氧基哌啶-2-基)丙酮；合成；工艺改进中图分类号：0

2、621．3文献标志码：ADOI：10．15952／j．cnki．cj∞．1005—1511．2016．01．15016WANGChao-jie，WANYang，SONGWei-qiang，LUQun+(SchoolofLifeScienceandEngineering，SouthwestJiaotongUniversity，Chengdu610031，China)Abstract：Ha]oh#noneintermediate，1一(3-methoxypiperidin-2一y1)propan-2-one，wassynthesizedbyring-expansion，methylation，

3、depmtonation，nucleophilieaddition，ketalation，hydrogenationandhy-drolysis，using2-acetylfuranasthestartingmaterial．TheoverallyieldWas40．2％．ThestructureWasconfirmedby1HNMRandESI．MS．Keywords：2-acetylfuran；halofuginone；intermediate；1-(3-methoxypiperidin-2一y1)propan-2-one；synthesis；processimprovement常山酮

4、(Chart1)主要存在于植物常山和伞形秀球等植被中，临床研究结果表明，其具有较高的抗疟活性，同时具有抑制I型胶原合成、辅助性T细胞17的分化和T细胞因子的产生等生物活性【l。J。目前主要用于球虫病和隐孢子虫病的预防和治疗，由于其低残留、杀虫效果好及耐药性强等优点已成为治疗禽类球虫病的首选药物∞’8J。Bcr。-恍ANf!I“HO．AN／J常山酮的全合成少有报道，国内尚未实现工业生产，目前主要依托进口和从常山块根提取获得【9J。其合成的难点和关键在于哌啶环中间体一1．(3．甲氧基哌啶-2．基)丙酮(1)的合成。美国氰胺公司的Baker研究小组【10。111在合成常山碱过程中首次合成了该中间

5、体，并以此为基础合成常山酮，于上世纪60年代在美国作为抗球虫药上市。该合成路线的最大优点是原料易得，不足之处在于线路过长、收率低、甲基化后处理用到镉盐和贵金属催化剂Yb(OTf)，等。随后Donald小组和沈昌茂小组【12。”1先后对其进行了优化。、本文以文献¨2_副方法为基础，对1的合成工艺进行了优化。以2-乙酰呋喃(2)为起始原料，经高温高压扩环、甲基化、质子化、亲核加成、水解、缩酮化及Rh／C催化氢化等反应合成了1(Scheme1)，其结构经1HNMR和ESI-MS确证。收稿日期：2015．．Ol·14；修订日期：2015—10-15基金项目：四川汪氏动物保健有限公司资助项目作者简介

6、：王超杰(1988一)，男，汉族，河南尉氏人。硕士研究生，主要从事有机合成研究。E·mail_*wangclmojiell30@163．嗍通信联系人：陆群，副教授。E·mail．1607520335@qq．com一80一合成化学V01．24，20161实验部分Schemel1．1仪器与试剂SⅥrG-2型自动恒温旋光仪(温度未校正)；VarianINOVA-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TlVIS为内标)；WatersQuattroPremiterXE型质谱仪；岛津LC-20AT型液相色谱仪。所用试剂均为分析纯或化学纯。1．2合成(1)2．甲基-3-羟基吡啶(3)的合成在500mL高

7、压反应釜内依次加入213．0g(0．12m01)，三乙基苄胺树脂1．0g和甲醇150mL，于室温搅拌10min使2完全溶解；再加入25％一28％氨水150g(2．38m01)，密闭反应釜，于170℃(3．0～3．2MPa)反应9h。冷却至室温，加入活性炭30g，于90℃回流反应30min。趁热过滤，滤液减压浓缩除去甲醇和氨，剩余物用10％盐酸(约30mL)调至pH3，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，水相用10％氢氧化钠