甲氧头孢中间体7-MAC的合成工艺改进.pdf

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1、第25卷第4期化学研究与应用V01．25．No．42013年4月ChemicalResearchandApplicationApr．，2013文章编号：1004—1656(2013)04-0547-O3甲氧头孢中间体7-MAC的合成工艺改进李少华，魏玮，韩增影，李宏明，曹胜华h，丁小东(1．中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所，四川成都610052；2．四川大学分析测试中心，四川成都610064)摘要：以7-TMCA(7』9一氨基一3一[(1-甲基一l肌四唑-5一基)硫甲基]一3一头孢烯_4一羧酸)及二苯甲酮腙为原料，制备二苯重氮甲烷，然后再经过二苯甲基保护、缩

2、合、氧化、加成以及取代等5步反应制备了目标化合物7-MAC。并对合成工艺进行了优化，降低了成本和操作难度，提高了产率。关键词：甲氧头孢中间体；7一MAC；7一TMCA；合成；工艺优化中图分类号：0622．5文献标志码：AImprovementonthesynthesisofmethoxycephalosporin'sintermediate7-MACLIShao—hua，WEIWei，HANZeng．ying，12Hongruing，CAOSheng—hua，DINGXiao．dong(1．SichuanIndustrialInstituteofAntibioti

3、cs，ChinaNationalPharmaceuticalGroupCorporation，Chengdu610052，china；2．Analytical&TestingCenter，SichuanUniversity，Chengdu610064，China)Abstract：7一MAC，thekeyintermediateofmethoxyeephalosporin，wassynthesizedwiththebe~nningmaterialofbenzophenonehydrazoneand7-TMCAbyfivestepsinvolvingprotecti

4、onthroughdiphenyl—methylgroup，condensation，oxidation，additionandsub·stitution．Thisroutewasoptimizedgreatlywhichfeaturedwithlowcostandeasyoperationprocedure．Keywords：methoxyeephalosporinSintermediate，7-MAC，7-TMCA，synthesis；processoptimization7一甲氧基一一氨基．3一[(1一甲基一1四唑-5一基)TMCA为原料在4位进行二苯甲基保

5、护后，经5步硫甲基]．3．头孢烯4．羧酸二苯甲酯(7-MAC，1)是甲主反应合成7-MAC，反应中用得到氯仿，且总收率氧头孢菌素合成中重要的中间体。甲氧头孢菌素仅15．4％。刘长宝等人，以7-TMCA为原料，先对革兰氏阴性菌的作用更为优越，能高度耐受一通过N，0双三甲硅基乙酞胺(BSA)上三甲基硅内酰胺酶，毒性低。7MAC在甲氧头孢合成中不保护基，然后上甲硫基，二苯甲基，最后上甲氧基仅具有代表性，而且在耐酶类头孢菌素头孢美唑、的同时脱去甲硫醇。产生的甲硫醇，吸入后可引头孢米诺、头孢拉宗、头孢替坦等的合成研究中很起头痛、恶心及不同程度的麻醉作用，高浓度吸入有研究和指

6、导价值。可引起呼吸麻痹而死亡，造成了严重的环境污染。国内对合成7-MAC报道¨。较少，且方法步针对以上情况，结合国内文献¨和国外文骤较长，原料制备困难，不适合工业化生产。汪献，以及国内原料供应情况，选择文献2中合令¨等人以7-TMCA为原料，先对7位氨基进行成路线，对其进行完善和改进以符合工业化要求，修饰，然后上二苯甲基保护基，然后在7a位上甲确定合成路线如图1。该工艺具有原料易得、操作氧基，最后脱去氨基上的保护基，得到7-MAC。合简单、收率稳定、安全性高等优点。成过程中用到钯炭，成本高。陈桂芹等人，以7．收稿日期：2012-09-27；修回日期：2013-02

7、—15基金项目：“重大新药创制”科技重大专项“国药集团技术创新产学研联盟建设”课题一头孢菌素类重点品种产业化研究项目(201lZX09401—403)资助联系人简介：曹胜华(1960-)，男，研究员，主要从事抗生索和抗肿瘤药物的合成与应用研究。E-mail：caoshenghua2008@sina．com；丁小东(1969-)，男，副研究员，主要从事药物的合成及分析方法研究。E—mail：dingx169@163．corn548化学研究与应用第25卷Mn2

8、≥、PbO、-●-_●_●●_●_一已酶已赭，∥、／＼4《6QcIf图1甲氧头孢中间体7-MAC的合成路线F

9、ig．1T