7α-甲氧基头孢菌素的重要中间体合成路线简析

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1、7α-甲氧基头孢菌素的重要中间体合成路线简析甲氧基头孢菌素是指链霉菌（Streptomyceslactamdurans）发酵产生的头霉素C（CephamycinC）经半合成制得的一类以头孢烯为母核，在β-内酰胺环上的C7位有一个反式甲氧基的头孢菌素。这类抗生素又称头霉素类抗生素（Cephamycins）。甲氧基的存在阻止内酰胺环与酶分子的接近，增强药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性，使本类抗生素具有较强的耐β-内酰胺酶性能，对一些产生β-内酰胺酶的细菌有较强的抗菌作用。甲氧基头孢菌素对脆弱拟杆菌有特异的抗菌作用，但是对粪链球菌、难辨梭状芽孢杆菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球

2、菌均无抗菌作用。甲氧基头孢菌素的抗菌性能与头孢菌素相似，按头孢菌素的分类方法，头孢美唑、头孢西丁属于第二代，头孢米诺属于第三代。甲氧基头孢菌素的合成可以通过两种方法获得。一种是化学合成法，另一种是微生物法，即所谓的两酶法。本文主要讲述如何通过化学方法在头孢烯母核上引入7α-甲氧基。一、在7-ACA的各种衍生物上引入7α-甲氧基。1、叠氮中间体：在甲醇中AgBF4存在的条件下，甲氧基亲核进攻7-叠氮-7-溴代头孢烯获得7α-甲氧基头孢菌素的中间体。反应路线见图1。图17-ACA的对甲苯磺酸盐1先与Ph2CHN2在室温下酯化，再在0℃，二氯甲烷中与HNO2的水溶液反应，提取到有机相，获

3、得二苯甲基7-叠氮头孢烯2，再在-15℃，CH2Cl2中与叠氮化溴以及过量的叠氮化三乙基铵反应获得溴化物3；化合物3在甲醇存在的条件下，与AgBF4反应得到7α-甲氧基叠氮化合物4，通过氢化作用，在二氧杂环已烷中使用PtO2获得目标物5。文献中未谈及收率情况。但是文献中提及母核为6-APA的反应收率。2、酰基亚胺中间体：上面介绍的反应步骤较长，下面介绍一种被作者称之为“直接介入法”的合成方法。A、直接进行通过重排反应，由6α-甲氧基青霉素直接获得7α-甲氧基头孢烯。（图2）青霉素V的酸酐1与次氯酸叔丁基酯（1比3比例）在含有硼酸钠的缓冲液的甲醇溶液中，在0℃反应2小时，通过Mich

4、ael加成反应得到化合物2，化合物2再通过重排反应[3]在二吡啶鎓磷酸的催化下回流二氧杂环已烷得到目标物3[2]。从化合物3脱去羧酸的保护基而获得化合物4。文献中未谈及收率。图2B、利用不稳定的酰基亚胺中间体，获得7α-甲氧基头孢烯。图3上文（2A）中介绍的方法只适用于青霉素被合适的亚砜或砜保护的情况下，Koppel及其同事[4]介绍如下的合成方法：化合物1与3.5当量LiOCH3以及(CH3)3COCl在-80℃反应，通过柱层析，获得化合物2，收率73%。随后2在甲醇-四氢呋喃的溶液中使用5%的Pd/C做催化剂，进行氢化反应获得化合物3，该步反应的收率未提及（图3）。Lunn和M

5、ason[5]利用上述方法，扩展这一技术，得到一非常有用的中间体，而这一中间体可合成许多甲氧基头孢菌素（图4）。将7-ACA（1）在乙腈中先与2-（3-甲基硅）-乙酰胺反应，再加入p-硝基-苄基氯甲酸酯反应获得氨基甲酸酯2；化合物2再在四氢呋喃中与二苯基叠氮甲烷反应获得化合物3；化合物3中加入亚磷酸三甲酯使温度升高，以阻止过量的次氯酸叔丁基酯引起的过度的氧化，从而获得化合物4[4]；4在甲醇-四氢呋喃溶液中，使用5%的Pd/C做催化剂，获得不稳定的化合物，有可能为5；化合物6是通过在未精制的5的三氯甲烷溶液中加入Merck公司的硅胶（小于200号筛孔）搅拌2小时，过滤、减压蒸馏而获

6、得。从1到6的总收率为68%。这是引入7α-甲氧基的好方法之一。图4NakabayashiSatoru和AkitaEiichi[6]又介绍一种新的方法，该方法通过1.4-消除反应形成酰胺基，而不再使用次氯酸叔丁基酯（图5）。在反应过程中，它可使用吡啶-N-氧或4-甲氧基-吡啶-N-氧做氧化剂；R、R1和R2基团可选择为R=PhOCH2-、，R1=H，OAc，STz，R2=CH2C6H4NO2-p，R3=H，CH3。化合物1使用通常的方法获得化合物2，用银的四氟硼酸盐或三氟磺酸盐和吡啶-N+-O（或4-甲基吡啶-N+-O）在二氯甲烷中-30℃反应2小时，得到氧化物3。不需分离化合物3

7、，直接使用甲醇和三乙胺在-40℃得到7α-甲氧基-7β-酰氨基头孢菌素5。收率因各种取代基的不同而从20%到70%不等。当R=PhOCH2，R1=H，R2=CH2C6H4NO4NO2-p，而氧化剂为吡啶-N+-O，银盐选择为三氟磺酸银时，收率最高，为70%。这也是可选择的引入7α-甲氧基的方法之一。图5此外，还有一篇文献也谈及利用酰基亚胺中间体引入7α-甲氧基的问题，但是它的收率低于上一反应，只为40%。（图6）图6C、先合成7α-硫甲基头孢菌素，再进行其他的反应获得