吡喹酮中间体n-苯乙基氯乙酰胺的合成工艺改进

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1、·740·药学研究·~umalofPharmaceuticalResearch2013Vo1．32，No．I2吡喹酮中间体N一苯乙基氯乙酰胺的合成工艺改进王凤军，马淑涛，翟吉胜(1．山东大学药学院，山东济南250012；2．山东新华制药股份有限公司山东淄博255005)摘要：目的改进吡喹酮中间体N一苯乙基氯乙酰胺的合成工艺，减少二次和多次缩合副产物。方法改进加料方式，将滴加氯乙酰氯改进为滴加B一苯乙胺。结果及结论副产物大幅降低，目标产物含量98．67％，收率94．O1％。关键词：N一苯乙基氯乙酰胺；吡喹酮；中间体；

2、合成中图分类号：TQ46O．31文献标识码：A文章编号：2095—5375(2013)12—0740—002Improvementonsynthesisprocessoftheintermediateofpraziquantel2一chloro—N—phenethylacetamideWANGFeng-junjl2。MAShutao-ZHAIj．sheng2(J．SchoolofPharmaceuticalScience，ShandongUniversity，0n250012，China；2．ShandongXin

3、huaPharmaceuticalCo．，Ltd．，Zibo255005，China)H丫／Abstract：ObjectiveToimprovethesyntheticmethodofintermediateofpraziquante1．MethodsChangethefeedingmaterialsequence．ResultsandConclusionThenewsyntheticmethodcansteadytheyieldat94％，whichwas13％high—erthanreportedinthel

4、iterature．Keywords：2一Chloro—N—phenethylacetamide；Praziquantel；Intermediate；Preparation毗喹酮是一种广谱性抗寄生虫病药物，现在已经成为治疗多种寄生虫病的首选药物。其中间体N一苯乙基氯乙酰胺(1)由13一苯乙胺(2)和氯乙酰氯(3)缩合得到(图1)。文献中报道方法的加料方法存在缺陷：先加B一苯乙胺，再滴加氯乙酰氯，使主要反应阶段处在B一苯乙胺过量状态，造成目标产物N一苯乙基氯乙酰胺和B一苯乙胺生成副产物二次缩合物(4)、甚至多次缩合物

5、(5)、(6)(图2)(MS，m／z283．18；444．26；605．32)。本文对加料方式进行了改进。图2N一苯乙基氯乙酰胺与B一苯乙胺缩合物O+c．自恒压漏斗向上述体系中滴加B一苯乙胺(10mL，0．008Hc。too1)。加毕，体系在10℃反应1h。向反应体系加入40mL水淬灭。分层，有机相分别用20mL1％盐酸、20mL5％碳(2)(3)(1)酸氢钠溶液洗涤。有机相蒸除二氯甲烷得固体l5．2g，含量图1N一苯乙基氯乙酰胺合成路线98．67％(图3，HPLC面积归一化法)(文献92％)，收率1实验部分94．

6、Ol％(文献8l％)，MS，n#z198．08。1．1试剂与仪器岛津HPLC一10A型高压液相色谱仪，按文献方法制备的N一苯乙基氯乙酰胺粗品(1)含量为C柱，流动相为乙腈：水(55：45)；岛津LCMS一2020液质联86．43％(图4，HPLC面积归一化法)，精制后得产物12．1g，用仪；试剂为市售化学纯或分析纯。收率75．83％，含量为99．53％(图5，HPLC面积归一化法)。1．2实验方法向干燥的250mL反应瓶中加入氯乙酰氯2结论(9．1mL，0．012too1)，80mL二氯甲烷，将体系冷却至0oC，通

7、过改变加料顺序，使副产物大幅减少，目标产物含量作者简介：王凤军，男，高级工程师，研究方向：制药工程。E—mail：wang_fengjun@sina．corn药学研究·DumalofPharmaceuticalResearch2013Vo1．32，No．12·741·mAUnn0．_【∞．800寸卜600；400；寸H．20O00至=j0寸一．_．一～———∞一一．一20——————。一一61b2bO图3按改进后方法制备的未经精制的产物的HPLC图图5按文献方法制备的产物精制后的HPLC图14．563为N一苯乙基氯

8、乙酰胺(1)；16．542为二次缩合物14．559为N一苯乙基氯乙酰胺(1)；无二次缩合物大幅提高，含量达到98％以上，虽然低于按文献工艺精制后的含量，但经过验证此含量完全满足后续工序需要，稳定制备出合格的吡喹酮成品，从而革除了文献的精制，使收率大幅提高。而且文献工艺用乙醇精制，损失很大，经过2次回收，收率仍然大幅低于改进后工艺，且回收品含量明显降低。本工艺