(+)-氯吡格雷的合成工艺改进

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1、万方数据第17卷第3期2007年6月总77期中国药物化学杂志ChineseJournalofMedicinalChemistryV01．17No．3P．163Jun．2007Sum77文章编号：1005—0108(2007)03—0163—03(+)．氯吡格雷的合成工艺改进梁美好，沈正荣(浙江省医学科学院药物研究所，浙江杭州310013)摘要：目的改进抗血栓药物氯吡格雷硫酸氢盐的合成工艺。方法以(±)一邻氯苯甘氨酸为原料，经拆分、酯化，得到(+)一邻氯苯甘氨酸甲酯，再与2一(2．噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯经SN2取

2、代，生成n一2一噻吩乙氨基一2一氯苯基乙酸甲酯，后者在甲醛存在下环合制得(+)一氯吡格雷游离碱，最后与硫酸成盐，经重结晶得目标产物氯吡格雷硫酸氢盐。结果与结论以26．9％的收率合成了目标产物，较大幅度地降低了生产成本，优化了反应条件，简化了后处理过程，适合于工业化生产。关键词：氯吡格雷；手性拆分；(±)一邻氯苯甘氨酸；抗血小板聚集抑制剂中图分类号：R914文献标志码：AImprovedsynthesisofelopidogrelLIANGMei—hao，SHENZheng—rong(ZhejiangAcademy

3、ofMedicalSciences，Hangzhou310013，China)Abstract：AimToimprovethesyntheticprocedureofclopidogrel，aplatetetaggregationinhibitor．MethodsThetargetcompoundwassynthesizedfromalpha—amino-(2一chlorophenyl)aceticacidviaresolution，esterifi—cation，SN2substitution，andcycli

4、zation．Anewracemizatonandresolutionprocedurewasdevelopedinthepreparationof(+)一alpha-amino-(2一chlorophenyl)aceticacid．ResultsandconclusionTheoverallyieldis26．9％．Theimprovedsyntheticprocedurehastheadvantageoflowcostandissuitableforindustrialpro—duction．Keywords

5、：clopidogrel；chiralresolution；(±)一alpha—amino-(2一chloropheyl)aceticacid；plateletaggregationinhibitor氯吡格雷(clopidogrel，1)化学名为(S)一(+)一a一(2一氯苯基)-6，7一二氢噻吩并[3，2-c]吡啶．5(4H)乙酸甲酯，是一种新型高效的抗血小板聚集药物。由法国Sanofi公司于1986年研制，临床用其硫酸氢盐，适合于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征，预防冠脉内支架植入术后再狭窄和血栓性并发症等。

6、与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等优点。1998年，氯吡格雷首先在美国上市，随后进入欧洲以及加拿大、澳大利亚、新加坡等国家，在我国该药于2001年上市。1合成路线文献报道的氯吡格雷的合成路线主要有两条，一条是(±)一邻氯扁桃酸经甲酯化、氯代得到d一氯一(2一氯苯基)乙酸甲酯⋯，后者与4，5，6，7一四氢噻吩并[3，2-c]吡啶进行SN2取代反应生成(±)一氯吡格雷，然后在丙酮中用(一)一樟脑磺酸拆分制得(+)．氯吡格雷[2_31；另一种方法由(±)一邻氯苯甘氨酸经拆分得到(+)一邻氯

7、苯甘氨收稿日期：2006—12—18作者简介：梁美好(1982一)，女(汉族)，浙江苍南人，实习研究员，学士，主要从事药物合成工艺研究；沈正荣(1961一)，男(汉族)，浙江杭州人，研究员，学士，主要从事药物化学研究，Tel：(0571)88215625，E—mail：shenzr601@yahoo．Eom．ca。万方数据中国药物化学杂志第17卷酸，后者经甲酯化后与2一(2一噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯发生SN2取代反应制成胺，最后与多聚甲醛在甲酸中加热回流，实现关环反应，得到(+)．氯吡格雷[4_5J。方法一中，4

8、，5，6，7一四氢噻吩并[3，2-c]吡啶价格较高，并且拆分(±)一氯吡格雷的工艺成本也较高。后一种方法中，原料2一(2一噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯相对于4，5，6，7一四氢噻吩并[3，2-c]吡啶而言价格较低，而且拆分操作在起始原料时进行，工艺比较合理，存在的问题是2实验部分2(±)一邻氯苯甘氨酸的拆分工艺收率较低。本文作者以(±)一邻氯苯甘氨酸为原料，研究了其拆分工艺，