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《抗血小板药物氯吡格雷合成的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、氯。比格雷外消旋体合成的研究进展随着生活水平的提高和生活方式的改变，心脑血管疚病己成为人类健谈的主要疾病，在我国，尤其足脑血管疾病，患病率髙达490人/10万人111。研究表明，此类疚病的基础病因是动脉粥样硬化，而血小板抑制剂能有效地对抗动脉粥样硬化血枪柃塞性疾病。虽然阿司匹林和噻氯匹定(抵兑立得)在抑制血栓形成方而均有疗效，但二者都具有潜在的严重不良反应。在此®础上研发丫新一代血小板聚集抑制剂一氯毗格雷。药川其硫酸氢盐。鉍毗格茁是噻吩毗啶的衍生物，具杏对骨髓抑制作用少等优点。该产品于1998年3W
2、率先在美国上市，随后进入欧洲、北笑、澳洲、新加坡等多国市场，弁于2001年8月在屮国上市［21。作为新一代的血小板聚集抑制剂，氯毗格雷具有以下W个特点：(1)药理特点鉍吡格雷属于噻吩吡啶类衍生物，通过选择性的与血小板表血腺苷酸环化酶偶联的二磷酸腺卄(ADP)受体结合，抑制纤维蛋0原与血小板受体GPUb/IIla结合而发挥作川［31。药理研究表明，氣吡格雷貝•有较噻氣匹定和阿司匹林更优异•的药理活性，其活性强而持久。因其很强的抗ADP诱导的血小板聚集作用及对静、动脉血栓形成的抑制，使它能治疗和预防动脉
3、粥样硬化、动静脉狭窄、损伤、手术等各种因素引起的血小板聚集性血栓，预防和治疗中风、心梗等心脑血管及外周动脉血管疾病。存更好的应用前景141。(2)安全特点全球范围内的大M大规模的临床研究证实了氣毗格雷的疗效及安全性。其中，成功的人型临床氯毗格雷应用于缺血性疾病高危患者的比较研究是氯毗格雷取得快速批准的欠键。研究收入丫200例新近患心肌梗死脑卒中或己确诊的外周动脉疾病由于下肢供血不足引起疼痛患者，以评价鉍吡格茁的疗效及安全性。最终结果表明鉍吡格茁在降低缺血性脑卒屮、心肌梗死、心血管性死亡的相对危险性较
4、阿司匹林优，尤其在降低心肌梗死的相对危险性方面，较阿司匹林优。在安全性方而，使用氣毗格雷的总体安全性情况良好，较阿司匹林具有更好的消化道安全性和耐受性屮性粒细胞减少的发生率在阿司匹林组与氯吡格茁组屮相似，不良反应较少较轻，主耍表现为卜.腹不适，偶见皮疹、皮肤粘膜出血，¥•见白细胞减少和粒细胞缺乏。禁用于对本品过敏者及近期有活动性出血者［5］。鉴于氯毗格雷在抗血小板药物中的冇较好的疗效和其良好的市场前景，所以合成氯毗格茁具有很好的经济价值。文献综述1合成路线的综述经参阅相关文献可得到鉍吡格茁的合成路线
5、有以下几种［6411:路线一：以oHif代邻氯苯乙酸rp酷为原料，与4,5,6,7-四氢噻吩［3,2＜】毗啶发生取代反应得到氯吡格茁外消旋体，然f用（R）-棹脑磺酸进行拆分得到鉍毗格雷产品。此种方法所得的化合物专利号为US4847265（申请H:88-02-12,优先权日：1987-02-17（FR8702025）,目前已过期。而且在药品保护方而：该药品在中国获得的药品行政保护自2007年2月17円起终止《国家食品药品监督管理局药品行政保护公告第一百零九号（终止公告）》。路线二:木专利提供的合成方法
6、实质与1相同，是对1的合成路线的一种详细阐述，也就是通过保护关键中间体(isopropyl2-thienylglycidate)来限制4,5,6,7•四氯噻吩[3,2-c]l此旋的合成。路线三：通过保护关键的敁P—步关环反应，來限制合成工艺。其外消旋体的合成主耍冇以下路线:由此工艺可看出，此反应的各个环节，屮叫体均可进行拆分得到需要的构型。路线四：M路线五:+s木路线利用不对称催化合成方法制备目标化合物，和以往的方法不同的足不对称催化可以有效降低拆分造成的损失，但是手性催化剂的成本成为制约欠键，并几
7、4:本路线中使用了剧毒的HCN，给之P的工业放大带來很多不变。2合成路线的选择在以上的五种合成方法中，山于路线2的中间体4,5,6,7-叫氢噻吩［3,2＜】毗啶的合成受专利保护。路线3的缺陷有(1)拆分在前，其后的反应条件导致部分消旋；(2＞最后环合反应的收率在50%左右，收率较低［111。路线4屮的反放物合成耑要使川还原剂氰基硼氢化钠比较昂贵(每千克2000元左右＞，增加了成本。路线5使用了有毒的原料不便于放大生产。路线1中原料a-溴-2•氯苯乙酸T酯价格便宜，且专利已过期。参考文献［1］全国脑血
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