硫酸氢氯吡格雷的合成工艺研究

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterResearchontheSynthesisofClopidogrelHydrosulfateProcessByHuijieWeiSupervisor：ViceProf．ChunliWuMedicinalChemistrySch001ofPharmaceuticalSciencesMay,2014原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中

2、已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：魏会奎学位论文使用授权声明日期：伪f行f月∞日本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印

3、或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：覆魍会奎日期：砂IIf年石月勿日摘要氯吡格雷是一种新型的拮抗血小板聚集的药物，属于噻吩并吡啶类化合物。其疗效明显，但是其生产技术有相当的难度。本文对其合成路线以及合成工艺进行了进一步的研究。(1)本文综合调研了合成硫酸氢氯吡格雷的文献和专利，选择了三条路线合成氯吡格雷。路线一以俾)．邻氯扁桃酸为原料合成了e．e．值符合欧洲

4、药典标准的硫酸氢氯吡格雷盐，首次使用纤维素柱测定硫酸氢氯吡格雷的e．e．值，收率由51％提高到了60％，得到的(S)．硫酸氢氯吡格雷经分析是I晶型。路线二以㈣．邻氯苯甘氨酸甲酯为原料经Mannich缩合等四步反应合成了㈣．硫酸氢氯吡格雷，在合成关键中间体㈣．2．(2．噻吩乙胺基)(2．氯苯基)乙酸甲酯的步骤中，经过合成条件的优化，得到的产物比旋度优于文献数据。路线三以外消旋N(gs)．邻氯苯甘氨酸为原料，重点研究了甲酯化、与对甲苯磺酸噻吩．2．乙酯的亲核取代反应、与多聚甲醛发生Mannich缩合、中间体

5、和外消旋僻JS)．氯吡格雷进行拆分等反应条件的探索。首次发现以325目的碳酸钾粉末为碱，乙腈为溶剂，过325目的Ⅺ作为催化剂，83℃回流30h，以77。34％的收率得N(gs3．(士)．2．(2．噻吩乙胺基)(2．氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐。摸索了产物CR研．氯吡格雷的拆分条件，得到了e．e．值98．9％的单一构型硫酸氢氯吡格雷盐。路线三的总收率为25．35％，高于文献报道的收率19．5％。(2)本论文最后对得到的㈣．硫酸氢氯吡格雷进行了比旋度、干燥失重、有关物质和含量测定等质量检验，符合新药转正标准．硫酸

6、氢氯吡格雷部分的规定。关键词：(g．s3-氯吡格雷，(．S)-硫酸氢氯吡格雷，手性合成，手性拆分，工艺研究AbstractClopidogrelisoneofthenewthieno【3,2一c】pyridinederivatives，whichcaninhibitADP·inducedplateletaggregation．TheeffectofClopidogrelisremarkable，buttheproductiontechniqueshaveconsiderabledifficulty．Th

7、isthesisismainlyfocusedonthefurtherstudyofthesyntheticrouteandprocessoftheClopidogrel．(1)ThreesyntheticrouteswereselectedonthebasisofthecomprehensiveresearchontheliteraturesandpatentsaboutthesynthesisofClopidogrelhydrogensulfate．Thefirstroute，e．e．valueso

8、fClopidogrelbisulphateconfmnedtotheEuropeanpharmacopoeiastandardWassynthesizedby似)一2-(2-Chlorophenyl)-2一Oaydroxyl)aceticacidasrawmaterial．ThecellulosecolumnwasfirstappliedforthedeterminationofClopidogrelhydrogensulfatee．e．