硫酸氢氯吡格雷有关物质的合成

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1、硫酸氢氯吡格雷有关物质的合成[]目的：对硫酸氢氯吡格雷质量检测中有关物质进行合成。方法：通过水解、缩合、拆分等一系列合成反应分别制备得到有关物质A,B,C。结果：得到的产物经HNMR、MR、红外光谱、元素分析、高分辨率质谱等检测，结果符合要求。结论：得到的有关物质可作为硫酸氢氯吡格雷质量研究的杂质标准品。　　[关键词]硫酸氢氯吡格雷；有关物质；标准品　　[]R914.5[]A[]1673-7210（2011）04（b）-030-02　　　　Clopidogrelbisulfatesynthesisofrelatedsubstances　　HUAN

2、Gethods:RelatedsubstancesofA,B,Centalanalysis,highresolutionmassspectrument.Conclusion:Theobtainedproductscanbeusedastheimpuritystandardsforthequalitystudyofclopidogrelbisulfate.　　[Keyple　　　　硫酸氢氯吡格雷（clopidogrelhydrogensulfate，1），化学名为（+）-（S）-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-

3、乙酸甲酯硫酸氢盐，是一种口服的强效抗血小板聚集药物，用于治疗冠状动脉、外周血管及脑血管疾病[1]。2001年在中国上市。2007年，居全球最畅销药品排行榜第二位[2]。　　美国药典（USP31）收载了原料药1，其质量标准中的有关物质项需定量检测，对1检测时需采购有关物质作为标准品，而且价格高（目前市场价为4万元/组，10mg/瓶），因此检测1成本较高。笔者参考有关文献[3-5]，其合成路线较长、繁琐，故自行设计合成杂质A、B、C，具体的化学名称如下：A：(+)-（S）-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5（4H）-乙酸盐酸

4、盐（2），B：α-(2-氯苯基)-4，5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5（4H）-乙酸甲酯盐酸盐（3），C：（-）-（R）-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5（4H）-乙酸甲酯硫酸氢盐（4）。化合物1~4的结构式见图1。　　参考硫酸氢氯吡格雷的多种合成方法[6]，由于A是水解产物，依据文献[7]我们将化合物1用氢氧化锂水解得到。B是原料带进来的合成中间体，是位置异构体，以3-噻吩乙醇为原料合成得到。C是1的对映异构体，以邻氯苯甘氨酸为原料，用D-酒石酸拆分，经Mannich反应生成4。　　1化合物（2）的合成（图2）　

5、　在500ml反应瓶中投入1（50g，0.119mol），LiOH·H2O(30g，0.714mol），甲醇160ml和水150ml，升温至50℃保温约2h，TLC[展开剂：乙酸乙酯∶石油醚=2∶1]判断终点。浓缩甲醇，加水200ml，乙酸乙酯200ml，用盐酸调pH6，分液，干燥，过滤，浓缩至干，加丙酮100ml，用盐酸调pH2~3，搅拌1h，过滤，真空干燥得白色固体227.2g。mp195～197℃，含量99.8%（用USP标准品标定），[α]+63.5°，HNMR(CDCL3):δ3.06(t，J=4.0Hz，2H，CH2)，3.31～3.

6、40(m，2H，CH2)，4.41(s，2H，CH2)，5.24(s，1H，CH)，6.67(d，J=4.0Hz，1H，CH)，7.16(d，J=4.0Hz，1H，CH)，7.28～7.33(m，2H，CH×2)，7.44(d，J=4.0Hz，1H，CH)，7.75(d，J=8.0Hz，1H，CH)，12.34(s，1H，OH);IR(KBr)ν(cm-1):3429.2，1735.8，1180.3，754.1。　　2化合物（3）的合成（图3）　　2.1(5)的制备　　3-噻吩乙醇（50g，0.39ml），对甲苯磺酰氯（82.0g，0.43mol

7、）和甲苯(290ml)加至1L反应瓶中，降温至（0±2）℃，滴加15%氢氧化钠溶液（约400ml），调至pH8，升至室温搅拌4h，分层，有机层用水（200ml），洗涤2次，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得油状物5（101.2g，0.36mol）。　　2.2（6）的制备　　邻氯苯甘氨酸甲酯（80g，0.4mol），5(101.2g，0.36mol)，乙酸乙酯（190ml）和无水磷酸氢二钾（110g），加至500ml反应瓶，回流24h，过滤，浓缩得油状物102g，用异丙醇（460ml）溶解，降温至（0±2）℃，用浓盐酸（约30ml）调pH2~3，搅拌1h

8、，抽滤，真空干燥得白色固体6（101.2g，0.29mol）。　　2.3（3）的制备　　将6（101.2g，0.29mol），甲醛溶液（