氯吡格雷晶型的研究

《氯吡格雷晶型的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、氯毗格雷晶型的研究由法国赛诺非制药公司，最初以氯毗格雷硫酸氢盐的形式推出，后来进一步研究发现[1],仅仅是对应纯的s■氯毗格雷显示出血小板凝聚抑制活性，而R・氯毗格雷是没有活性的，并但R一氯毗格雷的耐受性是S■氯毗格雷的1/40,因此，服用S型异构体明显有利.氯毗格雷硫酸氢盐有4种晶型，它们在理化性质和临床效果方烦有较大差别。不同晶型在稳定性方面，可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型;稳定型类的，其晶体稳定性好，溶解度小，生物利用度差；不稳定型类的，其晶体稳定性差，溶解度大，牛物利用度较好；亚稳定型类的，则介于稳定型和不稳定型之间。如I型与II型的产品在熔点、晶体的粒径、溶解度、晶

2、体的流动性及晶型的稳定性等方血有较明显的区别。II型与I型相比,其稳定性比I型好，容易合成，但溶解度及生物利用度不如I型。在大多数文献中，合成氯毗格雷硫酸氢盐时往往得到的是II型产物，而不是I型产物。I、II型氯毗格雷硫酸氢盐的表征与区别1、I、II型氯卩比格雷硫酸氢盐熔点的区别I、II型由于晶型不同，分子间的相互作用力不同，熔点有明显区别，见表4。II型产物有明显的熔点与熔程，其熔点为175-177OC；而1型产物没有明显的熔程，只有初熔点，其初熔点在180OC以上，全熔会随条件而变化，最高可达199oCo因此，用熔点的不同，可初步鉴定产物为I型或II型氯毗格雷硫酸氢盐。溶剂

3、晶型熔点/o1丙酮II型176^1772丁酮I型18532■戊酮I型18543■戊酮I型1845牛甲基・2■戊酮I型1836甲基叔丁基酮I型1837环戊酮I型、II型174^1838环己酮I型、II型174^183表4I型和II型氯毗格雷硫酸氢盐的熔点2、I、II型氯毗格雷硫酸氢盐红外光谱的区别氯毗格雷硫酸氢盐的I、II型之间由于晶体结构不同，其分子振动吸收不同，两者红外光谱冇明显差异。可以用I型和II型在红外光谱上的明显差异，来鉴定产物晶型：红外光谱上的特征指纹区如果在584cm处为一平滑而尖锐的中强度吸收峰时（图3上），可以基本确定该产物的晶型为I型；如果在568cm和59

4、0cm处有两个平滑而尖锐的中强度吸收峰时（图3下），则产物晶型可以确定为II型。这些判断和粉末X衍射结果完全一致。3、I、II型氯毗格雷硫酸氢盐粉末X衍射光谱的区别晶体的X粉末衍射图谱，几乎同人的指纹一样，是特异的，它的衍射线的分布位置和强度有特定规律。通过多次实验以及和标准谱图对照，鉴定出所合成的氯毗格雷硫酸氢盐的晶型分别为I型和II型，另外，还发现了一个简捷方法來判断所得硫酸氢盐的晶型是纯的I型、II型，还是I、II型混合物：I型和II型产物在X粉末衍射谱图中20角从10。〜16。有明显差别的特征峰，尤英是在12。-13o；I型无明显的吸收峰，纯的I型应是平滑的直线，而II

5、型则在12.8o有明显的强吸收峰，见图4。如果在X衍射谱图屮2角在12-13没有任何吸收，则该化合物为纯的I型产物；如果在X衍射谱图中其他的吸收峰和I型的吸收一样，但在2角12。〜13。区域有吸收，则该化合物为I型和II型的混合物。4、I、II型氯毗格雷硫酸氢盐的相互转变氯毗格雷硫酸氢盐晶型中，II型比I型稳定，在有些溶剂中的溶解度也比I型明显小，利用这个特性，可以把I型化合物转变为II型化合物。具体方法是：将I型的化合物溶解在乙酸乙酯等溶剂中，再加入少许II型化合物的晶种，由于I型的不稳定性及II型化合物在乙酸乙酯中的溶解度差等因素，在不断搅拌下，溶液中就会有大量的II型产物

6、产生，直到转型完全，一般这一转变在2h左右就能完成，过滤就可以得到纯的II型产物；而要把II型化合物转变成I型化合物，则相对困难一些，一般先将II型化合物转变为氯毗格雷游离碱，在极性相对小的溶剂中，适当条件下重新成盐，即可得到纯的I型，这可通过上面讨论过的红外光谱和X粉末衍射的方法来鉴定。由于I型不稳定，成盐条件比II型苛刻。。