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1、氯吡格雷抵抗ClopidogrelResistance氯吡格雷的重要性血小板聚集形成血栓血小板的粘附和激活在整个血栓形成中起最主要的启动作用血流中的正常血小板血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活血小板内皮细胞内皮下腔血小板粘附到内皮下腔血小板血栓CAPRIE急性心梗非ST段抬高ACSCREDOPCIMI后COMMIT(CCS-2)高危因素氯吡格雷的重要性LeopoldJA,etal.Circulation.2005;111:1097-1099.SerebruanyVL,etal.JAmCollCardiol.2005;45:246-251.LabartheB,etal.
2、JAmCollCardiol.2005;46:638-645.WiviottSD,etal.Circulation.2004;109:3064-3067.LauWC,etal.Circulation.2004;109:166-171.MobleyJE,etal.AmJCardiol.2004;93:456-458.LepantaloA,etal.EurHeartJ.2004;25:476-483.……氯吡格雷抵抗70％的冠状动脉内支架为DES（drugelutingstent）inrealworldDES内血栓形成发生率明显高于临床试验结果1阿司匹林＋氯吡格雷是目前冠
3、脉内支架尤其是DES置入术的标准抗血小板方案2提前终止上述药物是DES内血栓形成的最强预测因素1,3氯吡格雷抵抗1.IakovouI,etal.JAMA.2005;293:2126-2130.2.GuidelinesforPercutaneousCoronaryInterventions.ESCGuidelines.EurHeartJ.2005.3.LeopoldJA,etal.Circulation.2005;111:1097-1099.Failureoftherapy：在氯吡格雷治疗中仍有临床事件发生Resistance：指氯吡格雷不能达到预期的药效学作用定义Wi
4、viottSD,etal.Circulation.2004;109:3064-3067.NguyenTA,etal.JAmCollCardiol.2005;45:1157-1164.多数文献以氯吡格雷治疗后血小板聚集度下降＜10％判定为氯吡格雷抵抗(resistance)或无效(nor-responder)，10-30%为低效(semi-responder),＞30%则认为有效(responder)现有资料提示，约10％-63%的患者接受常规氯吡格雷治疗（300mg负荷剂量继以75mg/d维持）时不能达到足够的抗血小板作用发生率GurbelPA,etal.Circul
5、ation.2003;107:2908-2913.AngiolilloDJ,etal.JInvasiveCardiol.2004;16:169-174.LauWC,etal.Circulation.2004;109:166-171.MobleyJE,etal.AmJCardiol.2004;93:456-458.LepantaloA,etal.EurHeartJ.2004;25:476-483.MatetzkyS,etal.Circulation.2004;109:3171-3175.Matetzky等1的研究显示，40％的氯吡格雷抵抗患者发生了缺血性心血管事件，包括
6、：STEMI、ST、ACS等，而其他患者中仅6.7%Muller等2的报道中2例（105例患者中）支架内亚急性血栓形成均为氯吡格雷抵抗患者临床意义1.MatetzkyS,etal.Circulation.2004;109:3171-3175.2.MullerI,etal.ThrombHaemost.2003;89:783-787.发生机制氯吡格雷作用机理血小板激活途径氯吡格雷抵抗或无效的可能机制表1氯吡格雷抵抗或无效的可能机制外源性机制患者依从性差氯吡格雷剂量不足与CYP3A4有关的药物间相互作用内源性机制遗传变异性P2Y12受体多态性CYP3As多态性ADP释放增加
7、其它血小板激活通路儿茶酚胺P2Y1依赖性通路P2Y12非依赖性通路的上调（血栓素、TXA2、胶原）NguyenTA,etal.JAmCollCardiol.2005;45:1157-1164.尽管口服后氯吡格雷的生物利用度与年龄和饮食无关但Taubert等发现：10位健康受试者，600mg负荷剂量，抗血小板作用和药代动力学最大抗血小板作用与血浆中氯吡格雷原形、羧基化代谢物、巯醇式代谢物的血浆峰浓度以及氯吡格雷与各种代谢物血浆峰浓度之间均存在线性关系但不同个体间血小板抑制程度以及氯吡格雷各种代谢物的药代动力学差异却非常显著因此作者分析后认为这种个体间的
