黄体酮的合成工艺改进.pdf

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1、2016年第24卷第2期，174—177合成化学ChineseJournalofSyntheticChemistryV01．24，2016No．2，174—177·制药技术·黄体酮的合成工艺改进吴庆安1”，徐志超h，柏挺2(1．浙江工业大学化学工程学院，浙江杭州310014；2．上海新华联制药有限公司，上海201419)摘要：以植物甾醇为原料，分离得豆甾醇(1)；1经沃氏氧化和臭氧化制得中间体孕甾_4-烯-3-酮-22-醛(3)；3经加成缩合并在CuCI催化下经空气氧化合成了黄体酮，总产率69．1％，其结构经1I-INMR和ESI-MS确证。关键词：植物甾醇；黄体酮；氧化

2、；药物合成；工艺改进中图分类号：0629．23；R914．5文献标志码：ADOI：10．15952／j．cnki．cjsc．1005-1511．2016．02．15036ProcessImprovementontheSynthesisofProgesteroneWUQing．anl”，XUZhi．chaoh，BAITin92(1．CollegeofChemicalEngineering，ZhejiangUniversityofTechnology，Hangzhou310014，China；2．ShanghaiNewHualianPharmaceuticalCo．Ltd．，

3、Shanghai201419，China)Abstract：Stigmasterol(1)wasseparatedfromphytoster01．Theintermediate，3-ketobisnor-4一cholenal-dehyde(3)waspreparedthroughoppenaueroxidationandozonationfrom1．ProgesteroneWassynthe-sizedbyaddition-condensationandoxygenationcatalyzedbycuprouschloridefrom3．Theoverallyieldwa

4、s69．1％．Thestructurewasconfirmedby1HNMRandESI．MS．Keywords：phytosterol；progesterone；oxygenation；drugsynthesis；processimprovement黄体酮是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，对人和家畜都具有很高的医用价值。近年来，黄体酮的临床应用范围不断扩大，需求量呈现不断上升的趋势。1。21。黄体酮的传统合成路线主要是以薯蓣皂素为原料，先经过侧链降解、氧化及水解等步骤合成中间体醋酸妊娠双烯醇酮(俗称双烯)，再经加氢还原、酯基水解和氧化合成黄体酮【3。4]。该合成路线(俗

5、称双烯合成法)主要存在三大问题【5“J：(1)薯蓣皂素是从大量的天然植物黄姜中提取而来的，而黄姜生产周期需2年以上，并且每生产1吨皂素耗用黄姜达160吨之多，由于资源日趋枯竭，因此很难满足市场及规模化生产的需求；(2)由黄姜生产皂素，一般每生产1吨皂素会产生含酸废水500吨左右和废渣8吨，环保压力极大；(3)由皂素合成黄体酮时还需用到重金属铬盐，对环境污染严重。因此，研究人员一直在寻找黄体酮新的合成路线。考虑到豆甾醇(1)的分子结构与黄体酮的分子结构比较相似，本文设计以1为原料合成黄体酮。以植物甾醇为原料，分离得1—1；1经沃氏氧化和臭氧化制得中间体孕甾4一烯-3．酮-2

6、2．醛(3)；3经加成缩合并在氯化亚酮催化下经空气氧化合成了黄体酮(Scheme1)，总产率69．1％，其结构经1HNMR和ESI-MS确证。1实验部分1．1仪器与试剂WRS一1S型熔点仪(温度未校正)；Bruker-400MHz型核磁共振仪(CDCl，为溶剂，TMS内标)；收稿日期：2015-01-28；修订日期：2015．11-03作者简介：吴庆安(1962一)，男，汉族，湖南新田人，博士，副研究员，硕士生导师，主要从事有机合成和天然生物活性物质的化学修饰研究。E-mail：wuqa@nhl—pharm．conl通信联系人：徐志超，硕士研究生，E—mail：xzesh

7、owtime@126．corn第2期吴庆安等：黄体酮的合成工艺改进--——175--——1420鼍争MarinerESI-TOF型质谱仪；Agilent1100型液相色谱仪(流动相：甲醇／乙腈／水=65／45／10；流速：1mL·rain～；紫外检测波长：205am；时间：40rain)；WSX．10G型臭氧发生器。1按文献【．列方法合成；植物甾醇(卢-谷甾醇43．38％，豆甾醇25．60％，菜油甾醇23．90％，菜籽甾醇2．22％)，湖北远成药业有限公司；其余所用试剂均为分析纯。1．2合成(1)2的合成在反应瓶中加入111．