合成单菊花醇的工艺改进.pdf

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1、2011年第19卷第3期，425—427合成化学Cllin∞eJoIl咖lofSyIItIIe6cChemistry、，01．19．201lNo．3．425—427·制药技术·合成单菊花醇的工艺改进董菁，王娜，吕霞，施小新(华东理工大学药学院制药工程系，上海200237)摘要：以间羟基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和硫脲为原料，对甲苯磺酸为催化剂，在乙醇中回流12h，通过Bigi北lli反应。一锅法”合成了靶向E95小分子抑制剂单菊花醇，收率86％，其结构经1HNMR，m和Ms确证。关键词：Biginelli反应：E95小分子抑制剂；单菊花醇；一

2、锅法；合成；工艺改进中图分类号：0626．4l；R914．5文献标识码：A文章编号：1005．1511(2011)03甜25躬ProcessIIIlprovementontheSynthesisofMonastrolDONGJing，WANGNa，ImXia，SHIXiao．xin(Dep帅啷tofPl舢I溉砸c8lEngineering，sch砌ofPh哪lacy，E∞tchimullive巧毋0fScience明dTechnolo舒，Sh蛐gIlai200237，Clli瓶)A1)如mct：’I砘etE95锄allmoleculei

3、Il}libitor，monas呐l，w鹊s”tllesizedbyone—potmethodofBiginelli他actionfbmm-hydro巧benzaldehyde，etllylacetoacetate趴dtllioureausingp-toluenesuH矗nic酏id够mecatalystunderrenu】cfor12hiIletll蛐olin)rieldof86％．’11les缸ucturew鹊collfi瑚edby1HNMR，IR锄dMS．Ke”mrds：Bi舀neUireaction；E95smaumolecul

4、einhibitor；mon鹪nDl；0ne—potmethod；syllthesi8；proce3sinlpmvement人体内的纺锤体驱动蛋白(E95)【11是一种在细胞分裂中具有分子发动机功能的蛋白质，它协调有机细胞体的分裂形成双极的有丝分裂纺锤体。抑制E95能够导致癌细胞周期的停滞，从而最终引起癌细胞的凋亡。E95酶抑制剂与传统的作用于微管的药物不同，不会影响微管的稳定性和产生神经毒性，因此E95已成为肿瘤化学治疗药物新的作用靶标，逐渐为人们所重视【2’7】。最早的靶向E95小分子抑制剂是Mayer等¨】发现的单菊花醇(1)。l

5、属于二氢嘧啶酮类化合物，主要通过Biginelli反应一1合成。文献[1叫方法是在盐酸存在下，由间羟基苯甲醛(2)，乙酰乙酸乙酯(3)与硫脲(4)反应合成l，收率17％。以FeCl3，LaCl3，Yb(0唧)3等kwi8酸作催化剂；或以固相为载体联合微波、超声波等促进的方法，利用Bigineui反应合成二氢嘧啶酮类化合物【lltl2】，要么存在试剂昂贵、反应时间较长、收率偏低等缺点；要么反应条件不易控制、无法大量制备。本文在文献¨刚方法的基础上改进合成l的工艺(Scheme1)，以对甲苯磺酸(p．TsOH)为催化剂，2，3和4在乙醇中回

6、流12h，通过Bi舀nelli反应“一锅法”合成了l，收率86％，其结构经1HNMR，IR和MS确证。收稿日期：20lO驷粕基金项目：国家自然科学基金资助项目(209r72048)；上海市教育发展基金资助项目(03SG27)作者简介：萤菁(198s一)，男．汉族，山东烟台人，博士研究生，主要从事手性药物的合成研究。通信联系人：施小新。教授．博士生导师．Tel．02l韶252052。E．m且il：瑚hi@∞啪t．edII．蚰一426一合成化学v01．19。201ll实验部分+EO2．3心N＼+‘≥=sH2N／4＆山咖睢l1．1仪器与试剂B

7、rukerADvANCE400MHz型核磁共振仪(DMsO-唬为溶剂，TMS为内标)；NlCOLEl、IR550型红外光谱仪(KBr压片)；HP5989A型质谱仪。所用试剂除特殊注明外均为分析纯。1．2合成在圆底烧瓶中依次加入22．4g(20删n01)，33．1g(24栅01)，44．57g(60mm01)，p—TSOH0．34g(2mm01)和无水乙醇20InL，搅拌下回流反应12h。冷却至O℃，析出大量白色固体，过滤，滤饼用冷水洗涤后用80％乙醇重结晶得白色晶体15．1g，收率86％，m．p．184℃一185℃；1HNMR6：lO．

8、30(s，lH)，9．6l(8，lH)，9．46(8，lH)，7．12(t，_，=7．6Hz，lH)，6．65(d，_，=8．9Hz，3H)，5．09(s，1H)，4．02(q，．，=7．1Hz，2H)，2