突变或野生型tdp-43对神经元电压门控钠通道电生理特性的影响及双甲氧姜黄素的保护作用

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3、在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人已发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负：研究生签名：盖易旅．导师签章：二爷b坞年多月弩．日目录IIIIrIJIIIIIIIIrllllllllllJlllllllJJ删Y2337670中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．5研究论文突变或野生型TDP．43对神经元电压门控钠通道电生理特性的影响及双甲氧姜黄素的保护作用引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．11第一部分突变或野生型TDP．43对神经元电压门控钠通道电生理特性的影响—1上．—jo刖舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．14材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯15结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯．19宝日木⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··⋯⋯．1y附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．23讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．29小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．31参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯．．31第二部分双甲氧姜黄素对肌萎缩侧索硬化细胞模型电压门控钠通道的影响前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．38日U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．38材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯38结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．39附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．43讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．50参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．50结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．52综述电压门控钠通道：生物、药理学特性及其相关神经系统疾病54致{射⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯69个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．70中文摘要突变或野生型TDP．43对神经元电压门控钠通道电生理特性的影响及双甲氧姜黄素的保护作用摘要肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是以损害脊髓前角细胞，脑干运动神经核和锥体束为主的一组慢性进行性变性疾病，但是选择性损害运动神经元的机制并不十分清楚。以前的研究表明无论是家族性还是散发性A

7、LS病人均表现出皮层高兴奋性，暗示存在相同的致病机制。另外有研究表明在ALS病人中沿运动皮层传导的皮层内抑制和兴奋通路损害，并且这种损害与病程和临床分期有关。而且携带SODl突变基因的小鼠在出现临床症状前就已经表现出运动神经元本身固有的高兴奋性。皮层高兴奋性可能引起氧化应激改变、线粒体功能和能量代谢改变，可能导致慢性能量耗竭状态因此推进临床症状的发展。电压门控钠通道在动作电位的产生和传播中的重要作用已经得到公认，在神经元和其它可兴奋细胞膜上电压门控钠通道开放引起动作电位的上升支，所以钠通道激活和失活之间的协调在正常的神经元信号传导中起至关重要

8、的作用。即使很小的改变也可能影响细胞的兴奋性，引起许多疾病。据报道SODlG93A小鼠在早期甚至是出现临床症状前，电压门控钠通道功能已经发生改变。但是在近些年发现的突变TDP．43所致运动神经元病模型上还没有关于电压门控钠通道性质的研究。姜黄素(1，7一bis[4一hydroxy-3一methoxyphenyl]一l，6一hep-tadiene-3，5一dione)是姜黄素类化合物家族中的一员，有多种生物学和药理学活性如：抗肿瘤，抗疟疾，抗氧化，抗畸变，抑茵，免疫调节和抗炎等作用。双甲氧姜黄素(DimethoxyCurcumin，DMC)是姜

9、黄素的类似物，是在姜黄素两个自由酚基中添加甲基得到。据报道双甲氧姜黄素在阿尔茨海默病中有抗淀粉样蛋白生成的作用。而且本实验室以前的研究结果表明双甲氧姜黄素对TDP一