镇痛药分析课件

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1、镇痛药疼痛是临床许多疾病的常见症状，剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。镇痛药（analgesics）是指作用于中枢神经系统，在不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛的药物。本类药物通过激动中枢神经特定部位阿片受体而发挥镇痛作用，故称为阿片类镇痛药（opioidanalgesics）。阿片类镇痛药包括阿片生物碱类及其人工合成品，镇痛作用强大，抑制呼吸和欣快（euphoria）作用明显，长期应用易产生耐受性（tolerance）和依赖性（dependence）。第一节 阿片生物碱类镇痛药一、来源及构

2、效关系阿片（opium）为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果中浆汁的干燥物，含20余种生物碱（其含量可达25%）。这些生物碱按其化学结构来分，包括两类：一类是以罂粟碱为代表的苄基异喹啉类生物碱，它们具有平滑肌松弛作用，无镇痛作用；另一类是以吗啡为代表的菲类生物碱，它们具有镇痛、镇咳等作用。在阿片生物碱中，吗啡（morphine）的含量可达10%，是阿片镇痛的主要成分。吗啡及其它阿片类生物碱类镇痛药的化学结构均以A、B、C环构成的氢化菲核作为基本骨架。菲核环A与环C间有氧桥，另有一N-甲基哌啶环与环B相稠合。环A上的酚羟基和环C上的醇羟基具有重要的药理作用。当环A

3、上酚羟基的氢原子被甲基取代，成为可待因，其镇痛作用减弱；当环A和环B上的羟基均被甲氧基取代，成为蒂巴因，具有该结构的阿片生物碱经结构修饰可得到具有强大镇痛作用的药物如埃托啡（etorphine）；叔胺氮上甲基被烯丙基取代，则变成吗啡的拮抗药如烯丙吗啡和纳络酮；破坏氧桥以及17位无侧链形成阿朴吗啡（apomorphine），也失去镇痛作用而产生很强的催吐作用。3位和6位羟基被取代也可改变药代动力学特性，如可待因生物利用度高于吗啡，海洛因易通过血脑屏障（表1）。药 物取代部位和替代基因361417吗啡（morphine）－OH－OH－H－CH3可待因（co

4、deine）－OCH3－OH－H－CH3烯丙吗啡（nalorphine）－OH－OH－H－CH2CH＝CH2纳洛酮（naloxone）－OH－O－OH（C7-C8为单键）－CH2CH＝CH2表1吗啡及其衍生物的化学结构二、阿片肽阿片肽类药物与中枢神经系统的阿片受体相互作用而发挥镇痛作用，提示脑内的阿片受体不可能专为外源性阿片碱类药物而存在，在体内很可能存在相应的内源性阿片样物质。先后发现甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin）、亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin），β-内啡肽（β-endorphin）、强啡肽A和B（dynorphinA和

5、B）以及内啡肽Ⅰ和Ⅱ（endomorphinⅠ和Ⅱ）等约20种与阿片类药物作用相似的肽，统称为内源性阿片肽（endogenousopioidpeptides）。阿片肽在体内的分布广泛，除中枢神经系统外，也分布于自主神经节、肾上腺、消化道等组织和器官。阿片肽起着神经递质或调质或神经激素的作用，对痛觉、神经内分泌、心血管活动和免疫反应起重要调节作用。三、阿片受体及其亚型采用阿片受体配体结合分析实验证明，脑内主要存在三型阿片受体，即μ、δ及κ受体，并已被成功克隆。μ和δ受体各有2种亚型，κ受体分κ1、κ2和κ3三种亚型。氨基酸序列分析表明，阿片受体均有7个跨

6、膜区，属G-蛋白偶联受体家族。μ、δ和κ受体分别由372，380和400个氨基酸残基组成。3种阿片受体氨基酸序列同源性高达60％，在跨膜段和细胞内分别为73%~76％和63%~66％。阿片受体的N末端有氨基连接的糖基化位点，胞内第二和第三环以及C末端含PKA和PKC磷酸化位点，细胞外第一和第二环中有半胱氨酸残基参与形成的二硫键，C末端至半胱氨酸残基区域高度保守，能与第二信使系统发生偶联效应。阿片受体在CNS分布广泛而不均匀：密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质均与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关；密度最高的边缘系统以及蓝斑核，

7、则多是与情绪及精神活动有关；中脑盖前核的阿片受体可能与缩瞳有关；延脑的孤束核处的阿片受体与药物引起的镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关；脑干极后区、孤束核、迷走神经背核等部位的阿片受体与胃肠活动有关。孤儿阿片受体（orphanopioidreceptor）是近年成功克隆的另一阿片受体样受体，与阿片受体有较高同源性，但对已知阿片肽的亲和力较低。随后在大鼠和猪脑纯化出其内源性配体（17肽），化学结构与强啡肽高度相似，能选择性激活孤儿受体，称孤啡肽（orphanin，OFQ）。孤儿受体及孤啡肽参与了痛觉的感受和调控过程。在脑内孤儿受体及孤啡肽具有明显的抗阿

8、片效应。孤儿阿片受体也参与阿片样药物耐受和依赖的形成。内源性阿片肽对阿片受体的亲和力不同，如亮